本发明专利技术涉及具有通式（Ⅰ）的作为钾通道抑制剂用于治疗心律失常等的化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术一般而言涉及用于钾通道抑制剂的化合物。该类化合物可以作为Kv1.5拮抗剂用于治疗和预防心律失常等，并作为Kv1.3抑制剂用于治疗免疫抑制、自身免疫等疾病。压力门通钾通道(Kv)是由四个α亚单元组成的多聚体的薄膜蛋白质，其常附带β亚单元。Kv通道通常在静止膜电位时关闭，但在去极化薄膜时打开。它们与动作电位的再极化相关，并因而与神经和肌纤维的电兴奋性相关。Kv1钾通道类包括至少七个族成员，即，Kv1.1、Kv1.3、Kv1.5等。功能性压力门通K+通道既可以以相同亚单元组成的同低聚物的形式存在，也可以以不同亚单元组成的异低聚物的形式存在。该现象认为是是K+通道的广泛的多样性的原因。然而，在多数情况下天然K+通道的亚单元成分和特殊通道所起的生理作用仍然不清楚。在神经元、血细胞、破骨细胞和T-淋巴细胞中发现了Kv1.3压力门通钾通道。由Kv1.3抑制的薄膜去极化已经证明是预防T-细胞繁殖的有效方法，因此应用于许多自身免疫疾病。在人类T-淋巴细胞质膜中K+通道的抑制已经被认为在通过调节胞内寄生菌Ca++内平衡所引起的免疫抑制反应中扮演着作用，并且已发现这种免疫抑制翻反应在T-细胞活化方面是重要的。已经建议将Kv1.3通道的阻滞作为新型机制用于引起免疫抑制剂反应(Chandy等，J.Exp.Med.160369，1984；Decoursey等，Nature，307465，1984)。然而，这些早期研究中所使用的K+通道阻滞剂是没有选择性的。在后来的研究中，Margatoxin(其仅阻滞T-细胞中的Kv1.3)在体外和体内模型中都显示出免疫抑制剂活性(Lin等，J.Exp.Med，177637，1993)。然而这些化合物的治疗应用由于其强烈的毒性而受到限制。近来，已经报道了一类可能是上述药物的有效替代品的化合物(US 5,670,504；5,631,282；5,696,156；5,679,705和5,696,156)。同时考虑上述药物的一些活性/毒性问题，这些化合物倾向于大分子重量且通常采用天然产物的合成操作来制备，对其进行分离费时费力。在临床实践中，心房纤维性颤动(AF)是一种最常见的心律失常并可能随着人口老化而发病率增加。保守估计表明，AF影响了超过2百万美国人，并占到了全部的心血管疾病确诊患者的5％以上，并导致中风的危险增加3～5倍(Kannel等，Am.J.Cardiol.，822N-9N，1998)。尽管AF很少会致命，但是它能够削弱心脏功能并导致并发症，比如充血性心力衰竭、血栓栓塞或心室纤维性颤动的发展。折返性心率失常(reentry)已经证明是引起人类室上心律失常的重要机制(Nattel，S.，Nature，415219-226，2002)。折返激心率失常需要在缓慢的传导速度和充分地简短的耐热周期之间的临界平衡，以允许从同时共存的多重折返性心率失常的激发和保持，并持续AF。通过延长动作电位时间(APD)来提高心肌耐热度预防和/或终止了折返心律失常。动作电位时间由再极化的钾电流IKr、IKS、IKur和暂时性的外向电流Ito的作用来决定。因此，对这些电流中任一个的阻滞剂应该提高APD并产生抗心律失常的效果。现有的抗心律失常的药剂已被开发用于治疗室性和心房/室上性的心律失常。恶性的室性心律失常会立即危机生命并需要紧急护理。室性心律失常的药物治疗包括Ia类(例如普鲁卡因胺、奎尼丁)、Ic类(氟卡尼、普罗帕酮)和III类(乙胺碘呋酮)药剂——其具有导致促心律失常的显著风险。这些I和III类药物已经表现了能够将AF转化为窦性心律并预防AF的再次发生(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，1022665-2670)，但仍然存在引起可能无法接受的致命性的室性促心率失常的危险，并因此可能提高死亡率(Pratt，CM，Moye，LA，Am J.Cardiol.，6520B-29B，1990；Waldo等Lancet，3487-12，1996；Torp-Pedersen等，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。这些观测表明对于发展更安全且更有效的治疗房性心律失常的药物的医学需要显然尚未满足。III类抗心律失常药剂引起APD的选择性延长，而不会明显抑制心脏传导和收缩功能。唯一被批准用于临床的III类药剂是多非利特，它通过阻滞IKr、并迅速活化人类心房和心室中所发现的IK成分来介导其抗心律失常效果(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，1022665-2670)。由于IKr阻滞剂提高了心房和心室中的APD和耐热性且不会影响传导本身，因此理论上它们可能代表了治疗心律失常(如AF)的有用药剂(Torp-Pedersen等，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。然而，这些药剂在慢的心脏速度下具有提高致心律不奇危险的重要倾向。例如，当使用这些化合物时已经观察到尖端扭转型室性心动过速(Roden，D.M.“Current Status of Class IIIAntiarrhythmic Drug Therapy”，Am.J.Cardiol.，7244B-49B，1993)。在慢的心脏速度下的夸张效果被称为“逆向频率依赖性”，并与独立频率或前向频率相关作用形成对比(Hondeghem，L.M.“Developmentof Class III Antiarrhythmic Agents”.J.Cardiovasc.Cardiol.，20(Suppl.2)S17-S22)。乙胺碘呋酮已经显示具有与III类有关的特性(Singh B.N.，Vaughan Williams E.M.“A Third Class Of Anti-Arrhythmic ActionEffects On Atrial And Ventricular IntracellularPotentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle，ofMJ 1999 and AH 3747心房”Br.J.Pharnzacol.，39675-689，1970；Singh B.N.，Vaughan Williams E.M，“The Effect Of Amiodarone，A New Anti-Anginal Drug，On Cardiac Muscle”，Br.J.Pharmacol.，39657-667，1970)，由于其引起多重离子通道，因此不是选择性的III类药剂；另外，由于其副作用严重限制了它的使用(Nademanee，K.“The Amiodarone Odysey”.J.Am.Coll.Cardiol.，201063-1065，1992；Fuster等，Circulation，1042118-2150，2001；Bril，A.Curr.Opin.Phanacol.2154-159，2002)。因此，现有的药剂(比如乙胺碘呋酮和III类药物)存在显著的副作用危险，这包括发展可能致命的室性促心律不奇。已经发现超速延迟校正K+电本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种结构Ⅰ的化合物＊＊＊Ⅰ或其药学上可接受的盐，其中：Ａ是ａ）芳环，其中任何稳定的芳环原子独立地未取代或被以下基团取代：１）卤素，２）ＮＯ↓［２］，３）ＣＮ，４）ＣＲ↑［４ ６］＝Ｃ（Ｒ↑［４７］Ｒ↑［４８］）↓［２］，５）Ｃ≡ＣＲ↑［４６］，６）（ＣＲ↑［ｉ］Ｒ↑［ｊ］）↓［ｒ］ＯＲ↑［４６］，７）（ＣＲ↑［ｉ］Ｒ↑［ｊ］）↓［ｒ］Ｎ（Ｒ↑［４６］Ｒ↑［４７］），８）（ＣＲ↑［ ｉ］Ｒ↑［ｊ］）↓［ｒ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４６］，９）（ＣＲ↑［ｉ］Ｒ↑［ｊ］）↓［ｒ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［４６］，１０）（ＣＲ↑［ｉ］Ｒ↑［ｊ］）↓［ｒ］Ｒ↑［４６］，１１）（ＣＲ↑［ｉ］Ｒ↑［ｊ］）↓［ｒ］Ｓ（Ｏ）↓［０ －２］Ｒ↑［６１］，１２）（ＣＲ↑［ｉ］Ｒ↑［ｊ］）↓［ｒ］Ｓ（Ｏ）↓［０－２］Ｎ（Ｒ↑［４６］Ｒ↑［４７］），１３）ＯＳ（Ｏ）↓［０－２］Ｒ↑［６１］，１４）Ｎ（Ｒ↑［４６］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４７］，１５）Ｎ （Ｒ↑［４６］）Ｓ（Ｏ）↓［０－２］Ｒ↑［６１］，１６）（ＣＲ↑［ｉ］Ｒ↑［ｊ］）↓［ｒ］Ｎ（Ｒ↑［４６］）Ｒ↑［６１］，１７）（ＣＲ↑［ｉ］Ｒ↑［ｊ］）↓［ｒ］Ｎ（Ｒ↑［４６］）Ｒ↑［６１］ＯＲ↑［４７］，１８）（ ＣＲ↑［ｉ］Ｒ↑［ｊ］）↓［ｒ］Ｎ（Ｒ↑［４６］）（ＣＲ↑［ｋ］Ｒ↑［ｌ］）↓［ｓ］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４７］Ｒ↑［４８］），１９）Ｎ（Ｒ↑［４６］）（ＣＲ↑［ｉ］Ｒ↑［ｊ］）↓［ｒ］Ｒ↑［６１］，２０）Ｎ（Ｒ↑［４６］）（Ｃ Ｒ↑［ｉ］Ｒ↑［ｊ］）↓［ｒ］Ｎ（Ｒ↑［４７］Ｒ↑［４８］），２１）（ＣＲ↑［ｉ］Ｒ↑［ｊ］）↓［ｒ］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４７］Ｒ↑［４８］），或２２）氧代，或ｂ）选自包含以下组的杂芳环带有１、２、３或４个选自 Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原子环原子的五－元不饱和单环，带有１、２、３或４个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原子环原子的六－元不饱和单环，和 带有１、２、３或４个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原子环原子的九－或十－元不饱和双环；其中任何稳定的Ｓ杂芳环原子是未取 代或被氧单－、或二－取代，且任何稳定的Ｃ或Ｎ杂芳环原子独立地未取代或被以下基团取代：１）卤素，２）ＮＯ↓［２］，３）ＣＮ，４）...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：CJ丁斯莫尔，JM伯格曼，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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