通式（Ⅰ）的化合物，其中Ａ↓［１］－Ａ↓［５］和Ｂ↓［１］－Ｂ↓［５］为Ｈ、烷基、烷氧基、卤素、羧酸衍生物或硫衍生物等；Ｐ↓［１］－Ｐ↓［３］为Ｈ、卤素、烷基或烷氧基等。所述化合物可用于化学预防和治疗癌前病变和癌症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的化合物及其在化学预防和治疗癌前病变以及癌症(例如结肠直肠癌、前列腺癌、乳癌、膀胱癌或皮肤癌)中的用途。
技术介绍
结肠直肠癌(CRC)是世界上最常见的癌症之一，总死亡率超过40％。约15％的CRC患者报告有该病的家族史。遗传性CRC通常会从以下两种综合征发展而成家族性腺瘤息肉病(FAP)和遗传性非息肉病性结肠直肠癌(HNPCC)。FAP是由肿瘤抑制基因腺瘤性结肠息肉(APC)中的种系突变引起的，并以大肠中多发性腺瘤的早期发生为特征。这些病灶如果不去除，则有可能发展成为癌。一般认为所有CRC的病例和死亡中，约90％是可以预防的。化学预防策略的目的是避免形成腺瘤性息肉，并避免它们继而发展成为CRC。化学预防药可通过增加细胞凋亡、减少细胞增殖和/或降低致癌物诱导的DNA损伤，在不同水平上发挥作用。已经对许多用于预防CRC的药物进行了研究，这些药物包括非甾体抗炎药(NSAID)和环加氧酶(COX)-2选择性抑制剂。对COX-2酶活性的抑制是这些化合物预防作用的基础部分(肿瘤细胞中COX-2过量表达)，尽管也有不依赖COX-2的机制的记载(Hsu A.L.J.Biol.Chem.2000，275，11397-403)。有些不抑制COX的NSAID衍生物，仍保留其对癌前过程和癌过程的化学预防活性，因此通过不依赖COX抑制的机制而发挥作用(Piazza G.A.Cancer Res.1 997，57，2909-1 5)。光化性角化病(AK)和皮肤癌是人群中日趋频发的皮肤病。它们发生在慢性日光暴露部位例如脸和手背。虽然AK确切的发病率尚不清楚，但四十岁以上的澳大利亚人中有40-50％的人都患有AK，而且发病率随年龄增长而增加。有强有力的证据表明，AK会发展成为鳞状细胞癌(SCC)，事实上，大约60％的SCC因已患有的AK而引起。皮肤癌的发病率由于诸多因素而增加，包括较长的人口预期寿命和环境紫外辐射的增强。紫外线会诱导分子信号转导途径，导致特定基因发生变异(即p53突变)，这些变异对于皮肤癌发展来说是至关重要的。已经表明，塞来考昔，是一种COX-2抑制剂，虽然其确切的作用机制尚未完全阐明，但是却能降低鼠UVB诱发的皮肤瘤的发展。另外，对环加氧酶敲除成纤维细胞的最新报道证实，NSAID的某些抗增殖作用和抗肿瘤作用并不依赖于对COX-1或COX-2的抑制作用(Zhang X.J.Exp.Med.1999，190，451-459)。开发安全有效的用于化学预防的NSAID是复杂的，因为，当将NSAID给予有较低可能患上此病的健康个体时，用这些药物治疗的益处可能会被其高毒性所抵消。而且，由于对与使用COX-2抑制剂有关的严重胃肠反应、心血管安全性以及潜在的严重皮肤反应和超敏反应等风险的顾虑渐增，因此近来限制它们在预防和/或治疗癌前病变和癌症中的临床应用。因而，必须开发出用于这些疾病的新的、毒性较低的、更有效的治疗药。在所提出的许多抗增殖化合物中，有一些化合物在结构上与本专利技术化合物例如下式化合物类似(如WO 99/51590和US 5700826文件中所述的化合物)，但是它们仍都处于研发阶段。WO 00/08024公开了在结构上与本专利技术化合物类似的某些化合物。此类化合物为选择性COX-2抑制剂，因此可用于治疗炎症和癌症。Wang及其合作者(J.Med.Chem.2002，45，1697-1711)描述了具有强效抗微管蛋白活性和细胞毒性活性的4，5-二苯基咪唑并衍生物。 由于上述原因，有必要提供用于化学预防和治疗癌前病变和癌症的新化合物。专利技术概述本专利技术化合物通过不依赖COX-2的途径，抑制癌细胞系的增殖，诱导癌细胞系的凋亡，因此使与COX-2抑制有关的毒性降至最低。本专利技术涉及以下通式(I)的化合物 其中A1、A2、A3、A4、A5、B1、B2、B3、B4和B5为独立选自以下的基团H、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CF3、OCF3、CN、(CH2)nOR1、(CH2)nNR1R2、CONR1R2、F、Cl、Br、I、NR1R2、NR2COR1、OR1、COR1、COOR1、COSR1、OCOR1、SR1、SOR1、S(O)OH、SO2R1、SO2NR2R3、SO2NHCOR1和SCOR1；其中n为1-3的整数；R1为选自以下的基团H、CH2OCOR2、CF3、(C1-C4)-烷基，和(C3-C7)-环烷基甲基和(C3-C7)-环烷基；R2为选自以下的基团H和(C1-C4)-烷基； R3为选自以下的基团COR1和SO2R1；或者，A2和A3或者B2和B3可形成R4-(C1-C3)-烷基-R5双基，其中R4和R5独立选自CR1R2、O、NR1、S；P1、P2和P3为独立选自以下的基团H、NR1R2、NR2COR1、CF3、F、Cl、Br、OH、SH、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)烷基硫基。在现有技术的一些文献(参见WO 00/08024；US 3455924；JP01/43978；Almansa C.等，J.Med.Chem.2001，44，350-361；KruglenkoV.P.Chem.Heterocycl.Compounds，1999，35，374；和Krulenko V.P.等，Ukr.Khim.Zh.2001，67，108)中，已对某些包括在通式(I)内的化合物在化学方面进行了描述。因此，符合任何下述情况的式(I)化合物不在本专利技术的保护范围之内同时满足B3为SO2NH2或SO2CH3，A3、A4或A5为H、F、Cl、Br、(C1-C3)-烷基、CF3、(C1-C3)-烷氧基或OCF3，P1或P2为H、CH3、Cl、Br或CH3O；同时满足B3为CH3O或H，A3为CH3O或H，P1、P2和P3为H；或者同时满足B3为F，A3为SO2CH3，P1为甲基。 在本专利技术这一方面的一个具体实施方案中，式(I)化合物中，A3和B3为选自以下的基团H、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CF3、OCF3、CN、CONR1R2、F、Cl、Br、I、NR1R2、NR2COR1、OR1、COR1、COOR1、COSR1、OCOR1、SR1、SOR1和SCOR1。在另一个具体的实施方案中，B3为选自以下的基团SR1和SOR1。优选的本专利技术化合物包括1)2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲硫基苯基)咪唑并嘧啶；2)2-(4-溴苯基)-3-(4-甲硫基苯基)咪唑并嘧啶；3)2-(4-氧基苯基)-7-甲基-3-(4-甲硫基苯基)咪唑并嘧啶；4)2-(4-甲磺酰基苯基)-7-甲基-3-对甲苯基咪唑并嘧啶；5)3-(3-氯-4-甲硫基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)咪唑并嘧啶；6)3-(3-氯-4-甲硫基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并嘧啶；7)3-(3-基-4-甲硫基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)咪唑并嘧啶；8)3-(3-氯-4-甲硫基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并嘧啶；9)3-(3-溴-4-甲硫基苯基)-2-间甲苯基咪唑并嘧啶；10)3-(3-溴-4-甲硫基苯基)-2-(4-氯苯基)咪唑并嘧啶；11)2-(4-甲氧基苯基)-3-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种以下通式（Ⅰ）的化合物、所述通式（Ⅰ）化合物的立体异构体及其混合物、多晶型物及其混合物、以及它们所有的药物可接受的溶剂合物和加成盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ａ↓［１］、Ａ↓［２］、Ａ↓［３］、Ａ↓［４］、Ａ↓［５］ 、Ｂ↓［１］、Ｂ↓［２］、Ｂ↓［３］、Ｂ↓［４］和Ｂ↓［５］为独立选自以下的基团：Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）－环烷基、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＣＮ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＲ１、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ２ＣＯＲ１、ＯＲ１、ＣＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＳＲ１、ＯＣＯＲ１、ＳＲ１、ＳＯＲ１、Ｓ（Ｏ）ＯＨ、ＳＯ↓［２］Ｒ１、ＳＯ↓［２］ＮＲ２Ｒ３、ＳＯ↓［２］ＮＨＣＯＲ１和ＳＣＯＲ１；其中ｎ为１－３的整数；Ｒ１为选自以下的基团：Ｈ、ＣＨ↓［２］ＯＣＯＲ２、ＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基和（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）－环烷基甲基和（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）－环烷基；Ｒ２为选自 以下的基团：Ｈ和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基；Ｒ３为选自以下的基团：ＣＯＲ１和ＳＯ↓［２］Ｒ１；或者，Ａ↓［２］和Ａ↓［３］或者Ｂ↓［２］和Ｂ↓［３］可形成Ｒ４－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基－Ｒ５双基，其中Ｒ４和Ｒ５ 独立选自ＣＲ１Ｒ２、Ｏ、ＮＲ１、Ｓ；和Ｐ↓［１］、Ｐ↓［２］和Ｐ↓［３］为独立选自以下的基团：Ｈ、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ２ＣＯＲ１、ＣＦ↓［３］、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷 氧基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基硫基，前提条件是式（Ⅰ）不符合任何下述情况：同时满足Ｂ↓［３］为ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］或ＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］，Ａ↓［３］、Ａ↓［４］或Ａ↓［５］为Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［３］）－烷基、ＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷氧基或ＯＣＦ↓［３］，Ｐ↓［１］或Ｐ↓［２］为Ｈ、ＣＨ↓［３］、Ｃｌ、Ｂｒ或ＣＨ↓［３］Ｏ；同时满足Ｂ↓［３］为ＣＨ↓［３］Ｏ或Ｈ，Ａ↓［３］为ＣＨ↓［３］Ｏ或Ｈ，Ｐ↓ ［１］、Ｐ↓［２］和Ｐ↓［３］为Ｈ；或同时满足Ｂ↓［３］为Ｆ，Ａ↓［３］为ＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］，Ｐ↓［１］为甲基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JL卡特娜鲁伊斯，C费雷伦斯加列米，A费尔南德斯塞拉特，C塞拉科马斯，D巴尔萨罗佩斯，C拉古纳斯阿纳尔，C萨尔切多罗卡，A费尔南德斯加西亚，
申请(专利权)人：SALVAT实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]
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