7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸的制备方法技术

从３－（２，６－二氯－５－氟吡啶－３－基）－３－氧代－丙酸乙酯（１）开始，本发明专利技术使用单一溶剂以单罐法四步制备高纯度的７－氯－１－环丙基－６－氟－４－氧代－１，４－二氢－１，８－二氮杂萘－３－羧酸（５）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4－二氢－1,8－二氮杂萘－3－羧酸的制备方法
本专利技术涉及7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的一种新型制备方法。从3-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-丙酸乙酯(1)开始，本专利技术采用流程1所示的单罐法以单一溶剂制备高纯度的7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(5)。反应流程1 其中，Y表示有1～5个碳原子的直链、支化或环状的烷基，其未被卤素取代或被卤素取代；或代表未被卤素取代或被卤素取代的苯基。
技术介绍
有效地制备上述反应流程1所示的化合物(5)对于经济地生产治疗微生物感染的基于氟喹诺酮的抗生素很关键。在日本未决公开Hei3-74231中已知的制备化合物(5)的现有方法有以下三个步骤步骤13-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)-3-氧代丙酸乙酯与原甲酸三乙酯和乙酸酐反应，制备2--3-乙氧基丙烯酸乙酯；步骤2如此获得的化合物与环丙胺反应；和步骤3将得到的环丙基烯胺在氢化钠存在的条件下环化以制备二氮杂萘酯。但是，在该方法中，在每一步中中间体都需要分离，因此整个操作工艺比较复杂并且产量低。日本未决公开2002-155081中描述了制备化合物(5)的另一种方法。该方法改进了上述在日本未决公开Hei 3-74231中描述的方法，其在同样的溶剂中进行上述步骤1-3，而不需要任何中间体分离过程。该专利技术可以通过以下三个步骤更详细地说明步骤1化合物(1)与原甲酸三乙酯在乙酸酐存在的条件下通过加热进行反应，同时去除副产物乙醇和乙酸。反应完成后，在减压下完全蒸馏去除残留的原甲酸三乙酯，以防止在下一步中产生副产物。步骤2将如此得到的残余物冷却并溶解在甲苯中。将环丙胺滴加到该溶液中，制备烯胺化合物。步骤3最后，将催化数量的溴化四丁基铵加入该烯胺化合物的溶液中，再加入氢氧化钠水溶液，进行环化。将结晶的二氮杂萘3-羧酸酯过滤、清洗、干燥，然后水解产生化合物(5)，总收率约为85％。该方法具有不用分离中间体而制备二氮杂萘酯的优点，但有以下一些缺点。步骤1中的反应在许多参考文献中已有叙述，是一种广泛使用的常规方法(参见WO 89/06649，EP 0 160 578 A1)。然而，这一步骤在工业应用上有两个问题。首先，反应完成后，应该通过减压蒸馏将原甲酸三乙酯完全去除。这一过程耗时较长。其次，如果没有完全去除原甲酸三乙酯，残留的原甲酸三乙酯会与下一步骤加入的环丙胺反应形成难以去除的副产物。专利技术公开本专利技术者进行了大量的研究以解决上述日本未决公开2002-155081中的问题。结果，我们发现本专利技术的目标化合物，1，8-二氮杂萘-3-羧酸的衍生物可以在短的循环时间内以高收率和纯度进行制备，不必进行任何复杂的操作，只需在第一个步骤中简单地使用二甲基甲酰胺二烷基缩醛来代替原甲酸三乙酯。因此，可以用单罐法使用同一溶剂制备中间体(2)、(3)和(4)而不用任何中间体分离过程。下面对本专利技术进行更为详细的描述。实施本专利技术的最佳模式本专利技术涉及以单罐操作为特征使用单一溶剂制备下式(5)所示的1，8-二氮杂萘-3-羧酸衍生物的方法，该方法不用任何中间体的分离。a)第一步骤，下式(1)的化合物 与分子式为Me2NCH(OR)2(其中R代表具有1～9个碳原子的直链、支化或环状的烷基，或苯甲基)的二甲基甲酰胺二烷基缩醛在酸催化剂存在的条件下在溶剂中反应，制备下式(2)所示的化合物， b)第二步骤，产生的下式(2)的化合物 与分子式为YNH2的胺反应，制备下式(3)的化合物， 其中，Y表示含有1～5个碳原子的直链、支化或环状的烷基，其被卤素取代或未取代，或者被卤素取代或未取代的苯基。c)第三步骤，生成的下式(3)的化合物， 其中，Y的定义同上，在季铵盐和碱存在的情况下环化，制备下式(4)所示的1，8-二氮杂萘-3-羧酸酯， 其中，Y的定义同上，和d)第四步骤，生成的下式(4)的化合物， 其中，Y的定义同上，在酸存在的情况下水解，制备下式(5)所示的1，8-二氮杂萘-3-羧酸的衍生物， 其中，Y的定义同上。以上的每一个步骤在下文中都有更详细的说明。工艺a) 首先，工艺a)～d)中使用的溶剂是卤代烷烃或芳香烃溶剂。卤代烷烃溶剂的实例是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。芳香烃溶剂的实例是苯、氯苯、1，2-二氯苯、甲苯和二甲苯等，其中优选1，2-二氯苯或甲苯。溶剂的使用量是化合物(1)的量的3～15倍(v/w)，优选4～10倍(v/w)，更优选6倍(v/w)。作为反应物的二甲基甲酰胺二烷基缩醛中，R的具体实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、新戊基、苯甲基，环己基等，优选甲基、乙基、异丙基等，更优选甲基。对于每摩尔化合物(1)，二甲基甲酰胺二烷基缩醛的使用量是1～3摩尔当量，优选1～1.5摩尔当量，更优选1.05～1.15摩尔当量。酸催化剂的实例是有机羧酸，例如乙酸、丙酸和丁酸等，优选乙酸。其中，对于每摩尔化合物(1)，乙酸的使用量是0.05～0.6摩尔当量，优选0.1～0.4摩尔当量，更优选0.2～0.3摩尔当量。在工艺a)中，因为混合的顺序并不会影响反应，所以化合物(1)、二甲基甲酰胺二烷基缩醛、酸催化剂与溶剂可以以任何顺序混合，以使工艺简便。反应的温度为0～50℃，优选10℃～40℃，更优选20℃～30℃。更具体地，根据本专利技术的工艺a)的最优选实施方式是，在20℃～30℃时，在6倍(v/w)于化合物(1)的甲苯中，将化合物(1)与1.05～1.15摩尔当量的二甲基甲酰胺二甲基缩醛和0.2～0.3摩尔当量的乙酸反应。工艺a)形成的化合物(2)中的烯胺结构可能以E/Z形式的混合物出现，本专利技术包括了这两种形式。工艺b) 将分子式为YNH2的胺加入到根据工艺a)制备的化合物(2)的粗制反应混合物中。在此，Y的具体实例是那些取代或未取代的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。其中，有1～4个碳的直链或支化的烷基优选的，甲基、乙基和丙基是更优选的。在卤素取代的烷基基团的情况下，氟、氯、溴、碘等可以作为卤素部分而合并入，其中，氟和氯是优选的。卤素取代的烷基基团的具体实例是氯甲基、2-氯乙基、氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基等，其中优选的是氟甲基和2-氟乙基。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。这些环烷基可以被诸如氟、氯、溴和碘的卤素在任何位置取代，优选的是氯和氟。环烷基的优选实例是2-氟环丙基、2，2-二氟环丙基、2-氯-2-氟环丙基等，环烷基的更优选的实例是环丙基或2-氯-2-氟环丙基等。此外，被卤素取代或未取代的苯基的具体实例是苯基和2，4-二氟苯基，优选2，4-二氟苯基。本专利技术中，环丙基是最优选的。在使用上述胺制备式(3)所示的化合物时，对于每摩尔的化合物(1)，分子式为YNH2的胺的使用量是0.9～2摩尔当量，优选1.0～1.5摩尔当量，更优选1.1～1.3摩尔当量，最优选1.1～1.2摩尔当量。在这一反应中，为了方便搅拌混合，可以在全部步骤中向反应溶液中都加入同一溶剂，溶剂的量是化合物(1)的0～5倍(v/w)，但考虑到反应速率和反应容积，最有利的是不加溶剂。在此，反应温度为0～50℃，优选10℃～本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备１，８－二氮杂萘－３－羧酸衍生物的方法，包括以下步骤：第一步骤ａ），下式（１）的化合物＊＊＊（１）与分子式为Ｍｅ↓［２］ＮＣＨ（ＯＲ）↓［２］（其中Ｒ表示含有１～９个碳原子的直链、支化或环状的烷基，或表示苯甲 基）的二甲基甲酰胺二烷基缩醛在酸催化剂存在下于溶剂中进行反应，以制备下式（２）的化合物，＊＊＊（２）第二步骤ｂ），将获得的下式（２）的反应混合物＊＊＊（２）与分子式为ＹＮＨ↓［２］的胺进行反应，以制备 下式（３）的化合物，＊＊＊（３）其中，Ｙ表示含有１～５个碳原子的直链、支化或环状的烷基，其被卤素取代或未取代，或者表示被卤素取代或未取代的苯基，第三步骤ｃ），将获得的下式（３）的化合物，＊＊＊（３）　 　其中，Ｙ的含义同上，在季铵盐和碱存在的条件下进行环化，以制备下式（４）的１，８－二氮杂萘－３－羧酸脂，＊＊＊（４）其中，Ｙ的含义同上，以及第四步骤ｄ），将获得的下式（４）的化合物，＊＊＊ （４）其中，Ｙ的含义同上，在酸存在的条件下进行水解，以制备下式（５）的１，８－二氮杂萘－３－羧酸衍生物，＊＊＊（５）　其中，Ｙ的含义同上，该方法的特征在于上述步骤的单罐操作，使用单一溶剂系统，无需 中间体分离。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：申铉翼，蒋在爀，李圭雄，
申请(专利权)人：株式会社LG生命科学，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]