本发明专利技术提供了２，４－二氧代－３－喹唑啉基芳基磺酰脲类化合物，其可用于抑制ＡＤＰ－血小板凝集，特别是用于血栓形成和与血栓形成有关的状况和病症的治疗。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4－二氧代－3－喹唑啉基芳基磺酰基脲的制作方法相关申请的交叉参考本申请要求003年10月3日提交的临时申请60/508,564的优先权，其公开被并入本文作为参考。关于在联邦赞助研究与开发下得到的本专利技术权力的声明不适用对以光盘形式提交的“顺序表”、表、或计算机程序列表附录的参考不适用专利技术背景血栓形成并发症是工业化世界的主要死亡原因。这些并发症的例子包括急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、慢性稳定型心绞痛、一过性缺血发作、中风、周围性血管疾病、先兆子痫/惊厥、深部静脉血栓形成、栓塞、弥漫性血管内凝血、和血栓形成血细胞减少性紫癜。还在介入手术如血管成形术、颈动脉内膜切除术、CABG(冠状动脉旁路移植)手术后、血管移植手术、支架放置和血管内装置和假体植入后出现血栓形成和再狭窄性并发症。通常认为在这些情况中血小板聚集起到至关重要的作用。通常在脉管系统中自由循环的血小板由破裂的动脉粥样硬化病灶或介入治疗如血管成形术引起的扰动血流而被活化并聚集形成血栓，引起血管闭塞。血小板活化可由多种物质引发，如暴露的内皮下基质分子如胶原蛋白、或由在凝血级联(coagulation cascade)中形成的凝血酶引发。血小板活化和聚集的重要递质为ADP(腺苷-5′-二磷酸)，其当脉管系统中的血小板被不同物质如胶原蛋白和凝血酶活化时从血小板释放、和从被破坏的血细胞、内皮或组织释放。由ADP活化将募集更多的血小板并使现有的血小板聚集物更稳定。介导聚集的血小板ADP受体由ADP及其一些衍生物活化并被ATP(腺苷-5′-三磷酸)及其一些衍生物拮抗(Mills，D.C.B.(1996)Thromb.Hemost.，76835-856)。因此，血小板ADP受体是由嘌呤和/或嘧啶类核苷酸活化的P受体家族的成员(King，B.F.，Townsend-Nicholson，A.&Burnstock，G.，(1998)TrendsPharmacol.Sci.，19506-514)。新近的使用选择性拮抗剂的药理学数据表明，ADP依赖性血小板凝集需要活化至少两种ADP受体(Kunapuli，S.P.(1998)，TrendsPharmacol.Sci.，19391-394；Kunapuli，S.P.&Daniel，J.L.(1998)Biochem.J.，336513-53；Jantzen，H.M.等人(1999)Thromb.Hemost.，81111-117)。一个受体好象是与克隆的PY1受体相同，介导磷脂酶C活化和细胞内钙的活动，并且是血小板形状改变所需要的。对于聚集有重要作用的第二个血小板ADP受体介导腺苷酸环化酶的抑制。最近有报导这种受体(PY1)的基因或cDNA的分子克隆(Hollopeter，G.等人(001)Nature 4090-07)。根据其药理学和信号性质，这种受体已经预先被称为PYADP(Fredholm，B.B.等人(1997)TIPS 1879-8)；PTAC(Kunapuli，S.P.(1998)，Trends Pharmacol.Sci.19391-394)；或PYcyc(Hechler，B.等人(1998)Blood，9，15-159)。已经报导了多种具有抗血栓形成活性的直接或间接起作用用于ADP依赖性血小板凝集的合成抑制剂。口服活性的抗血栓形成噻吩并吡啶噻类的氯匹定和氯吡格雷抑制ADP诱导的血小板凝集、放射性标记的ADP受体激动剂-甲硫腺苷-5′-二磷酸与血小板的结合、和其它ADP依赖性事件，可能是间接地通过形成不稳定的和不可逆的作用代谢物(Quinn，M.J.& Fitzgerald，D.J.(1999)Circulation 1001667-1667)。内源性拮抗剂ATP的一些嘌呤类衍生物如AR-C(原来的FPL或ARL)67085MX和AR-C69931MX为选择性的血小板ADP受体拮抗剂，其抑制ADP依赖性血小板凝集并且在动物血栓形成模型中有效(Humphries等人(1995)，Trends Pharmacol.Sci.，16，179；Ingall，A.H.等人(1999)J.Med.Chem.，4，13-30)。已经公开了新型的三唑并嘧啶化合物作为PT-拮抗剂(WO 99/05144)。作为血小板ADP受体抑制剂的三环类化合物也在WO 99/3645中公开。这些抗血栓形成化合物的攻击目标好象是由血小板ADP受体介导的腺苷酸环化酶抑制。尽管有这些化合物，仍需要更有效的血小板ADP受体抑制剂。特别是，需要可用于预防和/或治疗心血管疾病特别是与血栓形成有关的那些疾病的具有抗血栓形成活性的血小板ADP受体抑制剂。
技术实现思路
在一个方面中，本专利技术提供下式的化合物 或其可药用盐，其中R表示H或C1-6烷基；R1表示选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-5环烷基和C3-5环烷基-烷基中的基团；R表示选自H、卤素、C1-6烷基、C-6烯基、C-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氰基和-C(O)Ra中的基团，其中Ra选自C1-6烷氧基和(C1-6烷基)0-氨基。字母L表示选自-CH-、-CH(CH3)-、-CHCH-、-CHCH(CH3)-和-CHCHCH-的1-3个碳的连接基团。符号L1表示键或-CH-。符号L表示键、-NH-或-CH-。当L为键时，下标t为0到1的整数，当L为-NH-或-CH-时，下标t为1。Ar1为选自苯、吡啶和嘧啶的芳香环，其各自任选地被1-个R3取代基取代，其中每个R3独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C-6烯基、C-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C3-5环烷基-烷氧基、(C1-6烷基)0-氨基、-C(O)R3a、-O(CH)mOR3b、-(CH)mOR3b、-O(CH)mN(R3b)和-(CH)mN(R3b)，其中下标m为1到3的整数，每个R3a独立地选自H、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)0-氨基，每个R3b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基，并且任选地，连接于氮的两个R3b基团与氮原子组合在一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、或哌啶环。Ar为5-6元单环或9-10元稠和双环的芳香环系统，其任选具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环顶点，所述环系统任选地被1-3个R4取代基取代，其中每个R4取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C-6烯基、C-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C3-5环烷基-烷氧基、(C1-6烷基)0-氨基和-C(O)R4a，并且每个R4a独立地选自H、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和(C1-6烷基)0-氨基。本专利技术另外涉及包含与可药用赋形剂混合的一种或多种上述化合物的药学组合物。在其它方面中，本专利技术提供治疗血栓形成和与血栓形成有关的状况或病症的方法，其中对需要这种治疗的患者给用上式的化合物。附图说明图1-3提供本专利技术选择的和优选的化合物的结构。专利技术详述定义除非另有说明，本身或作为另一个取代基的一部分的术语“烷基”是指具有指定碳原本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式表示的化合物： ＊＊＊ 其中 Ｒ为选自Ｈ和Ｃ↓［１－６］烷基的基团； Ｒ↑［１］为选自Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［３－５］环烷基和Ｃ↓［３－５］环烷基－烷基的基团； Ｒ↑［２］为选自Ｈ、卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、氰基和－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２ａ］的基团，其中Ｒ↑［２ａ］为选自Ｃ↓［１－６］烷氧基和（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［０－２］氨基的基团； Ｌ为选自－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－和－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－的１－３个碳的连接基团； Ｌ↑［１］为选自键和－ＣＨ↓［２］－的连接基团； Ｌ↑［２］为选自键、－ＮＨ－和－ＣＨ↓［２］－的连接基团； Ａｒ↑［１］为选自苯、吡啶和嘧啶的芳香环，其各自任选地被１－２个Ｒ↑［３］取代基取代， 其中每个Ｒ↑［３］独立地选自卤素、氰基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基、Ｃ↓［３－５］环烷基、Ｃ↓［３－５］环烷基－烷基、Ｃ↓［３－５］环烷基－烷氧基、（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［０－２］氨基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３ａ］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）ｍＯＲ↑［３ｂ］、－（ＣＨ↓［２］）ｍＯＲ↑［３ｂ］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）ｍＮ（Ｒ↑［３ｂ］）↓［２］和－（ＣＨ↓［２］）ｍＮ（Ｒ↑［３ｂ］）↓［２］， 其中下标ｍ为１到３的整数，每个Ｒ↑［３ａ］为独立地选自Ｈ、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［０－２］氨基的基团，每个Ｒ↑［３ｂ］为独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基和Ｃ↓［１－４］烷酰基的基团，并且任选地，与氮连接的两个Ｒ↑［３ｂ］基团与氮原子组合在一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、或哌啶环； Ａｒ↑［２］为５－６元单环或９－１０元稠和双环的芳香环系统，其任选地具有１－３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子作为环顶点，所述环系统任选地被１－３个Ｒ↑［４］取代基取代， 其中所述Ｒ↑［４］取代基各自独立地选自卤素、氰基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特M斯卡伯勒，黄沃林，安贾莉潘迪，肖恩M鲍尔，张晓明，照中J贾，
申请(专利权)人：博尔托拉制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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