本发明专利技术涉及一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明专利技术分六步，首先由化合物1和1-溴-3-氯-丙烷发生一个烷基化反应得到化合物2，然后是分子内关环反应生成化合物3，氢化还原化合物3的双键后得到化合物4，化合物4水解得到化合物5。反应式如下：。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及的化合物6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法。
技术介绍
化合物6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸（CAS：1314378-07-8）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本专利技术的技术方案：一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法，本专利技术分四步，首先由化合物1和1-溴-3-氯-丙烷发生一个烷基化反应得到化合物2，然后是分子内关环反应生成化合物3，氢化还原化合物3的双键后得到化合物4，化合物4水解得到化合物5。本专利技术缩写的中文释义：溶剂：四氢呋喃，二氯甲烷，乙醇，乙腈，甲苯乙酸乙酯、甲醇、二氧六环、二氯甲烷、三乙胺、水等，第一、二步反应四氢呋喃作溶剂；第三步反应乙醇作溶剂；第四步反应甲醇作溶剂。催化剂为钯碳等,碱为叔丁醇钾，钠氢，氢氧化钠，氢氧化钾等。第一步反应叔丁醇钾作碱；第二步反应钠氢作碱；第四步反应氢氧化钠作碱。本专利技术的有益效果：本专利技术提供了一种合成6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的方法，该方法路线短，收率可高达26.9%，反应易于放大，操作方便。具体实施方式本专利技术反应式如下：。实施例1：将化合物1(8.0g,0.0295mol)溶于四氢呋喃(60mL)，冷却到-20摄氏度加入叔丁醇钾(8.8g,0.0738mol)，搅拌半小时，然后在氮气保护下滴加1-溴-3-氯-丙烷(7.0g,0.0443mol)，加完后，反应升温到15摄氏度过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=5：1,Rf=0.5)显示反应完毕，反应混合物用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，乙酸乙酯(20mLx3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯体积比=20：1),除去溶剂后得到黄色油体的化合物2(10.3g)，收率100%。将化合物2(10.3g,0.0295mol)溶于四氢呋喃(80mL)，在氮气保护和0摄氏度下加入钠氢(1.77g,0.0441mol)，加完后加热回流过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=5/1,Rf=0.2)显示反应完毕。反应液用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，乙酸乙酯(20mLx3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯体积比=20：1),除去溶剂后得到黄色油体的化合物3(6.0g)，收率65%。将化合物3(6.0g,0.0193mol)溶于乙醇(150mL)，加入钯炭(含钯重量百分含量10%,1g),加热到50摄氏度，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=3：1,Rf=0.4)显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩得到黄色油状的化合物4(2.8g)，收率47%。将化合物4(2.8g,0.009mol)溶于甲醇(50mL)中，加入氢氧化钠(1.08g,0.027mol)和水(10mL)，然后室温搅拌过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=3：1,Rf=0)显示反应完毕。浓缩反应液，除去甲醇。剩余物加水(50mL)稀释,让后用固体柠檬酸酸化，直到pH<5。然后用乙酸乙酯(20mLx3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到黄色固体的化合物5(2.3g,)收率88%。1MeOD，δ1.292-1.444(m,2H)1.457(s,9H)1.692-1.829(m,4H)2.518–2.556(m,1H)2.928–3.264(m,2H)3.502-3.604(m,1H)3.957-3.998(m,1H)4.043-4.110(m,3H)。实施例2：将化合物1(80g,0.295mol)溶于四氢呋喃(600mL)，冷却到-20摄氏度加入叔丁醇钾(88g,0.738mol)，搅拌半小时，然后在氮气保护下滴加1-溴-3-氯-丙烷(70g,0.443mol)，加完后，反应升温到15摄氏度过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=5：1,Rf=0.5)显示反应完毕，反应混合物用饱和氯化铵溶液(300mL)淬灭，乙酸乙酯(200mLx3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯体积比=20：1),除去溶剂后得到黄色油体的化合物2(103g)，收率100%。将化合物2(103g,0.295mol)溶于四氢呋喃(800mL)，在氮气保护和0摄氏度下加入钠氢(17.7g,0.441mol)，加完后加热回流过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=5：1,Rf=0.2)显示反应完毕。反应液用饱和氯化铵溶液(300mL)淬灭，乙酸乙酯(200mLx3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯体积比=20：1),除去溶剂后得到黄色油体的化合物3(60g)，收率65%。将化合物3(60g,0.193mol)溶于乙醇(1500mL)，加入钯炭(含钯重量百分含量10%,10g),加热到50摄氏度，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=3：1,Rf=0.4)显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩得到黄色油状的化合物4(28g)，收率47%。将化合物4(28g,0.09mol)溶于甲醇(500mL)中，加入氢氧化钠(10.8g,0.27mol)和水(100mL)，然后室温搅拌过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=3：1,Rf=0)显示反应完毕。浓缩反应液，除去甲醇。剩余物加水(500mL)稀释,让后用固体柠檬酸酸化，直到pH<5。然后用乙酸乙酯(200mLx3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到黄色固体的化合物5(23g,)收率88%。1MeOD，δ1.292-1.444(m,2H)1.457(s,9H)1.692-1.829(m,4H)2.518–2.556(m,1H)2.928–3.264(m,2H)3.502-3.604(m,1H)3.957-3.998(m,1H)4.043-4.110(m,3H)。实施例3：将化合物1(400g,1.475mol)溶于四氢呋喃(4.0L)，冷却到-20摄氏度加入叔丁醇钾(440g,3.69mol)，搅拌半小时，然后在氮气保护下滴加1-溴-3-氯-丙烷(350g,2.215mol)，加完后，反应升温到15摄氏度过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=5：1,Rf=0.5)显示反应完毕，反应混合物用饱和氯化铵溶液(1.0L)淬灭，乙酸乙酯(1.0Lx3)萃本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种6‑叔丁氧羰基八氢‑2H‑吡喃[3,2‑c]并吡啶‑8‑羧酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：首先由化合物1和1‑溴‑3‑氯‑丙烷发生一个烷基化反应得到化合物2，化合物2分子内关环反应生成化合物3，氢化还原化合物3的双键后得到化合物4，化合物4水解得到化合物5；反应式如下： 。
【技术特征摘要】
1.一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：首先由化合物1和1-溴-3-氯-丙烷发生一个烷基化反应得到化合物2，化合物2分子内关环反应生成化合物3，氢化还原化合物3的双键后得到化合物4，化合物4水解得到化合物5；反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法，其特征是：第一步反应四氢呋喃作溶剂，将化合物1用叔丁醇钾处理后，氮气保护下滴加1-溴-3-氯-丙烷，维持15℃反应过夜。
3.根据权利要求1所述的一种6-叔丁氧羰基八氢...
【专利技术属性】
技术研发人员：任文武，陈雅婷，张金宝，孟庆洪，邱继平，刘洋，邢少廷，于涵，赵东，王庆伟，孙宝龙，宁振翠，靳爱杰，卫凯龙，要加军，袁晓斌，于凌波，何振民，马汝建，陈民章，傅小勇，王文贵，
申请(专利权)人：上海合全药物研发有限公司，上海合全药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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