本发明专利技术属于生化行业领域，特别提供了一种7α-甲氧头孢菌素中间体7-MAC的合成工艺，首先，在不需要BSA或HMDS保护的情况下，7-TMCA与甲基硫氯发生亚胺化反应得，继而与二苯重氮甲烷反应的中间体，最后中间体与甲醇在有水条件下直接反应生成终产物7-MCA。本工艺反应条件温和、步骤简单，容易实现工业化生产。产品纯度达到97.5% 以上，单一杂质0.5% 以下，完全达到了出口的标准。
【技术实现步骤摘要】
（一）
本专利技术属于生化行业领域，特别涉及一种7α-甲氧头孢菌素中间体7-MAC合成工艺。（二）
技术介绍
目前，关于7β-氨基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸-二苯甲酯（以下简称7-MAC）的合成，最早始于20世纪70年代，其研究至今一直在进行，虽然已有多条合成工艺被报道，但是这些工艺总是或多或少存在一些不足，从而难以大规模工业化生产。第一、7-TMCA和甲基硫氯亚胺化反应时，原料上的氨基和羧基需要经历保护脱保护的步骤，工艺步骤较多，操作繁琐。如刘长宝，薛亮等人的合成路线与牛志刚、白松明、李志刚、于树岭发表的专利（专利号：CN101696213A）。第二、在引入甲氧基时，有些工艺采用了有毒的催化剂（如醋酸汞），有些使用价格昂贵的甲氧基化试剂（如锂、钯等），甚至有些工艺采用了反应条件苛刻的甲醇铝作为甲氧基化试剂。如方瑛、蔡建萍、张李锋的专利（公开号：CN102199164B）以及张晓光、祁振海、刘星、刘洁、邢彦召、张青坡的专利（公开号：CN101792454B）等,以上甲氧基的反应均是在无水的苛刻条件下进行。（三）
技术实现思路
本专利技术为了弥补现有技术的不足，提供了一种步骤简单、操作简便的7α-甲氧头孢菌素中间体7-MAC合成工艺。本专利技术是通过如下技术方案实现的：一种7α-甲氧头孢菌素中间体7-MAC合成工艺包括以下操作步骤：（1）7-TMCA和甲基硫氯、二苯重氮甲烷反应得中间体；（2）中间体与甲醇在水的参与下直接反应得到产品7-MAC。其中，所述步骤（1）中7-TMCA加入到N,N-二甲基甲酰胺，加入缚酸剂和甲基硫氯，控制反应温度为-2～0℃反应0.5～1h，然后升温至5～10℃加入二苯重氮甲烷，保持反应温度为13～17℃反应0.5～1h，反应结束后萃取分离得到中间体。上述缚酸剂包括环氧丙烷，环氧乙烷，1,2-环氧丁烷。上述7-TMCA与甲基硫氯的摩尔比为1:3～5。进一步，7-TMCA与甲基硫氯的摩尔比为1:4。上述7-TMCA与二苯重氮甲烷的摩尔比为1:1.1～1.2。上述步骤（2）所述中间体中加入甲醇，水和催化剂三苯基磷，保持反应温度为0～5℃下反应1～3h得到终产物7-MAC。其中，中间体与甲醇的摩尔比为1:12～13。进一步，中间体与甲醇的摩尔比为1:12.7。上述步骤（1）中，甲基硫氯由二甲基双硫醚与氯气反应制得，所述二甲基双硫醚溶于二氯甲烷中，在-13.5～-11.5℃的温度下与氯气反应1.5～2h得到甲基硫氯，所述二甲基双硫醚与氯气的摩尔比为1:1.02～1.04。二苯重氮甲烷由二苯甲酮腙与氯胺-T反应制得，所述二苯甲酮腙与氯胺-T溶于二氯甲烷中，加入引发剂I2，以K2CO3提供碱性环境，二苯甲酮腙与氯胺-T的摩尔比为1:1.20～1.23，保持反应温度为23～25℃的温度下反应0.5～1h制得二苯重氮甲烷。本专利技术的有益效果是：（一）本专利技术中7-TMCA用甲基硫氯直接进行保护，不用硅烷化试剂进行先保护，这样省去了上保护和脱保护两个步骤；（二）、选择性甲氧基化的反应探索了用环境友好型的水和甲醇替代反应所需的甲醇铝，省去用甲醇与AlCl3生成甲醇铝严格无水的操作。（四）具体实施方式实施例1：中间体合成工艺在反应釜中加入7-TMCA20.2g，N,N-二甲基甲酰胺93g，降温-5℃加入环氧丙烷20.8g，降温至-10℃开始滴加甲基硫氯20.5g，保持温度<0℃，滴完后-1±1℃反应0.5h（HPLC检测：7-TMCA<1%），反应完全加入水100g，2.5±2.5℃搅拌15min，分层保留二氯甲烷层，水层加入66g二氯甲烷萃取，搅拌10min，静止分层，合并二氯甲烷相，降温至7.5±2.5℃左右，开始滴加二苯基重氮甲烷14.5g，15±2℃反应0.5h，反应液减压浓缩至料液剩余180g，加入甲醇150g，降温0±2℃搅拌1h。过滤，甲醇洗涤、抽干，烘干得产品27.6g。上述反应后经检测得到以下检测数据：Mp:196一198℃(decomposes)；IR(KBr):2920，1770，1720，1660，1620，1460，1370，1240，1170，1080，770，750，715cm-1；HNMR(300MHz,CDCl3)：2.89(3H,s）；3.67(1H,d,J=19.2Hz)；3.75(1H,d,J=18.9Hz)；3.84(1H,s)；4.23(1H,d,J=13.8Hz)；4.42(1H,d,J=12.9)；5.30(1H,s)；6.96(1H,s)；7.34(10H,m)。实施例2：实施方式与实施例1相同，仅改变加入的甲基硫氯的用量，其用量为29.69g，最终的得到中间体为31.6g。实施例3：实施方式与实施例1相同，仅改变加入的甲基硫氯的用量，其用量为23.76g，最终的得到中间体为23.6g。实施例4：7-MAC合成工艺在反应瓶中加入中间体18g，三苯基磷10.5g，二氯甲烷140ml，降温至0-5℃，加入甲醇17ml，水35ml，控温反应2h（取样检测：中间体≤1%）。反应液真空浓缩至58g，加入甲醇80ml,0-5℃搅拌1h，过滤，甲醇洗涤，抽干，干燥得7-MAC16.1g。上述反应后经检测得到以下检测数据：Mp:126一128℃。IR(KBr)：3360，3300，2950，1765，1720，1620，1500，1460，1350，1360，1240，1170，1100，770，745，715cm-1。HNMR(300MHz，CDC13)：2.29(2H，s)；3.50(3H，s)；3.63(2H,d,J=5.1Hz)；3.82(3H，s)；4.27(IH，d，J=13.2Hz)；4.47(1H,d,J=13.2Hz)；4.84(1H,s)；6.92(1H,s)；7.28(10H,m)。NMR（13C）：29.03，33.44，34.82，52.4，64.32，79.72，98.11，126.19，127.07，127.24，128.09，128.13，128.44，128.55，134.68，139.21，139.36，154.05，160.86，164.29。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种7α‑甲氧头孢菌素中间体7‑MAC合成工艺，其特征在于：包括以下操作步骤：（1）7‑TMCA和甲基硫氯、二苯重氮甲烷反应得中间体；（2）中间体与甲醇在水的参与下直接反应得到产品7‑MAC。
【技术特征摘要】
1.一种7α-甲氧头孢菌素中间体7-MAC合成工艺，其特征在于：包括以下操作步骤：
（1）7-TMCA和甲基硫氯、二苯重氮甲烷反应得中间体；
（2）中间体与甲醇在水的参与下直接反应得到产品7-MAC。
2.根据权利要求1所述的7α-甲氧头孢菌素中间体7-MAC合成工艺，其特征在于：所述步
骤（1）中7-TMCA加入到N,N-二甲基甲酰胺中，加入缚酸剂和甲基硫氯，控制反应温度为-2～
0℃反应0.5～1h，然后升温至5～10℃加入二苯重氮甲烷，保持反应温度为13～17℃反应
0.5～1h，反应结束后萃取分离得到中间体。
3.根据权利要求2所述的7α-甲氧头孢菌素中间体7-MAC合成工艺，其特征在于：所述缚
酸剂包括环氧丙烷，环氧乙烷，1,2-环氧丁烷。
4.根据权利要求2所述的7α-甲氧头孢菌素中间体7-MAC合成工艺，其特征在于：所述7-
TMCA与...
【专利技术属性】
技术研发人员：王辉，郭彩云，
申请(专利权)人：山东润泽制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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