大环内酯的稳定化制造技术

本发明专利技术涉及多烯大环内酯的稳定方法和涉及以结晶形式得到的特定大环内酯。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是中国专利技术专利申请no.99814124.0的分案申请，享有1998年12月7日的优先权。本专利技术涉及氧化敏感性药物活性成分的稳定化作用，其中所述对氧化敏感的药物活性成分例如是多烯大环内酯，优选具有免疫抑制特性多烯大环内酯，特别优选雷帕霉素。我们难以处理和储存氧化敏感性药物活性成分，特别是散装形式的药物活性成分。因此需要特别处理，并且药物活性成分通常在保护性气体下的气体密封装置中保存。在这些药物活性成分的配制期间加入大量稳定剂。多烯大环内酯具有令人满意的稳定特性。然而，目前发现在其分离步骤期间，通过加入稳定剂例如抗氧化剂能够大大地增加其稳定性。本专利技术提供1、稳定多烯大环内酯的方法，包括把抗氧化剂加入到纯化的大环内酯中，优选在分离步骤开始时进行。该方法特别用于生产散装的稳定化多烯大环内酯。方便地，抗氧化剂的用量可以最高达1％、更优选0.01-0.5％(基于大环内酯的重量)。下文中把这样小的量称为催化量。作为替代上述的选择，本专利技术还提供2、含有多烯大环内酯和(优选催化量)抗氧化剂的混合物，例如散装混合物，优选固体形式。上述混合物可以是颗粒状，例如结晶或无定形。其可以在无菌或基本上无菌条件下，例如在适合药用的条件下。3、上述2.定义的混合物在制备药物组合物中的应用。多烯大环内酯的实例如下例如含有双键优选共轭双键的分子，例如具有抗生素和/或免疫抑制特性的物质；含有内酰胺或内酯键的大环内酯及其衍生物；生物活性性质上类似于天然大环内酯的化合物；化学取代的大环内酯。合适的例子包括雷帕霉素和子囊霉素类(ascomycins)。优选的多烯大环内酯是包含至少二个共轭双键，例如三个共轭双键的大环内酯。雷帕霉素是例如可由Streptomyces hygroscopicus制得的已知内酰胺大环内酯。雷帕霉素的结构在Kessler，H等，1993；Helv.Chim.Acta(瑞士化学学报)，76117中有述。雷帕霉素具抗素和免疫抑制特性。其中雷帕霉素衍生物例如16-氧取代的雷帕霉素是已知的，例如记载于WO94/02136和WO96/41807；例如40-O-取代的雷帕霉素，例如记载于WO94/09010、WO92/05179、WO95/14023、94/02136、WO94/02385和WO96/13273中，所有这些出版物在此引入作为参考。优选的雷帕霉素衍生物例如WO94/09010第1页所示式A的40位羟基被-OR所取代的雷帕霉素，其中R为羟烷基、羟基烷氧基烷基、酰基氨基烷基或氨基烷基，例如40-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素、40-O-(3-羟基)-丙基雷帕霉素和40-O-乙基-雷帕霉素。FK-506和子囊霉素的子囊霉素类是人们所熟知的，它们组成另一类内酰胺大环内酯类，许多这些化合物具有有效的免疫抑制和抗炎活性。FK506是由Streptomyces tsukubaensis产生的内酰胺大环内酯。在第11版默克索引(Merck Index，1989年)附录第A5项中记载了FK506的结构。子囊霉素也记载于现有技术中，例如记载在USP3,244,592中。子囊霉素、FK506、具有类似生物活性的其它天然大环内酯类及其衍生物例如合成类似物和衍生物在此统称为“子囊霉素类”。合成类似物或衍生物的例子为例如卤化子囊霉素类如33-表-氯-33-脱氧子囊霉素，如其记载于EP-A-427,680中；四氢吡喃衍生物，例如记载于EP-A-626,385中。特别优选的大环内酯为雷帕霉素和40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素。优选的抗氧化剂例如是2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(下文称BHT)、维生素E或C，其中BHT是特别优选的抗氧化剂。本专利技术特别优选的混合物是雷帕霉素或40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素和0.2％(基于大环内酯重量)抗氧化剂优选BHT的混合物。可以在分离步骤(优选最终的分离步骤)开始时，更优选刚好在最终分离步骤之前把抗氧化剂加入到多烯大环内酯中。所述大环内酯优选在纯化状态。可以将其溶解在惰性溶剂中，然后往所得溶液中加入抗氧化剂，之后，进行稳定的大环内酯例如无定形或晶体形式大环内酯的沉淀步骤。本专利技术的混合物优选无定形。所得稳定的大环内酯对于氧化显示令人惊奇的稳定性，并且例如在进一步加工如加工成盖仑组合物之前的散装形式处理和储存变得更容易。无定形大环内酯是特别令人感兴趣的。可以应用本专利技术稳定的大环内酯本身来制备需要的盖仑制剂。这样的制剂可以按照本领域已知的方法制备，所述方法包括加入一种或多种可药用的稀释剂或载体，包括再加入稳定剂(如果需要)。因此，本专利技术还提供4、药物组合物，包括作为活性成分的上述稳定的混合物和一种或多种可药用稀释剂或载体。本专利技术组合物可以适合口服、胃肠外给药、局部(例如皮肤)给药、眼、鼻或吸入(如肺)给药。优选的组合物为口服组合物，当活性成分为内酯大环内酯时，优选不含水的组合物。本专利技术的药物组合物可以含有另外的赋形剂，例如润滑剂、崩解剂、表面活性剂、载体、稀释剂和调味剂等。其可以是液体形式，例如溶液、悬浮液或乳液例如微乳液，如在USP5,536,729中所公开的形式；或者可以是固体形式，例如胶囊、片剂、糖衣丸、粉剂(包括微粒化或其它减小的颗粒)、固体分散体和粒剂等，例如WO97/03654所记载的形式，该文内容在此引入作为参考；或者可以是半固体形式例如软膏、凝胶、乳膏和糊剂。这些组合物优选适合口服给药的形式。优选地它们是固体形式。可以按照已知方法制备本专利技术的药物组合物在搅拌下，把本专利技术的稳定大环内酯同另外的成分混合；这些成分可以粉碎或磨碎，如果需要，可以进行压制，例如压成片剂。液体或固体形式的雷帕霉素组合物在本专利技术中是特别令人感兴趣的。特别优选的组合物是固体分散体，例如含有本专利技术稳定的雷帕霉素和载体介质例如水溶性聚合物如羟丙基甲基纤维素，如公开在WO97/03654中。本专利技术组合物可以用于其所含的大环内酯(例如在已知剂量下)所已知治疗的适应症。例如，大环内酯如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物具有免疫抑制活性，该组合物可以用于例如治疗或预防器官或组织中急性或慢性异体移植排斥或异种移植排斥、自身免疫性疾病或炎症、哮喘、增生性疾病如肿瘤，或超增生性血管疾病，优选用于治疗或预防移植排斥。所述组合物和大环内酯的给药量取决于许多因素，例如所用的活性成分、所治疗的疾病和治疗持续时间等。例如，对于雷帕霉素或40-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素来说，合适的口服每日剂型含有0.1-10mg，一次给药或分次给药。另一方面，本专利技术还提供晶体形式的40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素，特别是基本上纯净的晶体形式。优选地，该晶体形式的特点在于不含有或基本上不含有任何溶剂成分；其为非溶剂化物。40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素晶型属于单斜晶系。得到的晶体熔点为146-147℃、特别是146.5℃。为了有助于新晶型的鉴定，此处提供了X-射线衍射分析数据。获得这些数据所采用的条件如下温度 293(2)K波长 1.54178空间群 P21晶胞尺寸a 14.378.(2)b 11.244(1)c 18.310(2)β 108.58(1)°体积 2805.8(6)3Z 2密度(计算值) 1.134g/cm3吸本文档来自技高网...

【技术保护点】
晶体形式的４０－Ｏ－（２－羟基）乙基－雷帕霉素。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：F纳瓦罗，S派提特，G斯通，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]