４－（（苯氧基烷基）硫基）－苯氧基乙酸及类似物制造技术

本发明专利技术的特征在于４－（（苯氧基烷基）硫基）－苯氧基乙酸以及类似物、包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物作为ＰＰＡＲδ调节剂用于治疗或抑制例如血脂异常发展的方法。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2003年9月19日提交的美国临时专利申请第60/504089号的优先权，该临时申请通过全文引用结合到本文中。关于联邦资助开发研究的声明下述本专利技术的研究和开发未曾获得联邦资助。
技术介绍
心血管疾病(CVD)在全世界流行，并且通常与其他疾病状态有关，例如糖尿病和肥胖症。大量的种群研究试图确定CVD的危险因子；其中，认为低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)在血浆中的水平高、甘油三酯在血浆中的水平高(＞200mg/dl)以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的含量低为最重要的因素。目前几乎没有针对低HDL-C和甘油三酯的疗法。过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)为调节参与葡萄糖和脂质体内平衡的基因表达的代谢传感器。PPARα亚型的激动剂例如LOPID_(吉非贝齐)和TRICOR_(非诺贝特)以及PPARγ亚型的激动剂例如AVANDIA_(马来酸罗格列酮)分别用于治疗血脂异常和糖尿病。据报道，这类核受体家族的另一个成员过氧化物酶体增生物激活受体δ(PPARδ)也是参与调节涉及脂类代谢和能量消耗的基因的必要转录因子。PPARδ已显示出作为调节其他PPAR的表达的“入口(gateway)”受体的作用(Shi等，2002，Proc Natl.Acad.Sci USA，99(5)2613-2618)。每种受体亚型的组织分布不同1)PPARα在肝脏中表达最高，2)PPARγ主要在脂肪组织中出现，而3)PPARδ分布最广泛——在成年大鼠(Braissant等，1996，Endocrinology 137(1)354-366)以及在迄今所测定的所有人类组织包括肝、肾、腹部脂肪和骨骼肌中普遍存在(Auboeuf等，1997，Diabetes 46(8)1319-1327)。目前，已经公开了PPARδ的有效配体，对其在脂代谢中的功能已有更多了解。这些化合物在db/db小鼠(Leibowitz等，2000，FEBS Lett.473(3)333-336)和肥胖恒河猴中的主要作用(Oliver等，2001，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98(9)5306-5311)为增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和降低甘油三酯，而对葡萄糖几乎没有作用(尽管恒河猴中胰岛素水平降低)。HDL-C通过一种称为反向胆固醇转运的过程，从周围细胞中除去胆固醇。将细胞胆固醇和磷脂转移至HDL的载脂蛋白A-1组分的第一和限速步骤是由ATP结合盒转运体A1(ABCA1)介导的(Lawn等，1999，J.Clin.Investigation 104(8)R25-R31)。已表明PPARδ的激活通过ABCA1的转录调节来增加HDL-C的水平(Oliver等，2001，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98(9)5306-5311)。通过在巨噬细胞中诱导ABCA1mRNA表达，PPARδ激动剂可增加患者的HDL-C水平并从富脂巨噬细胞中去除过量胆固醇，因而抑制动脉粥样硬化损害的发展。对于高胆固醇血症的现有疗法包括他汀类(statin)药物和贝特类(fibrates)药物，他汀类降低LDL-C，但对HDL-C几乎没有作用，贝特类为PPARα激动剂，效力低且仅能诱导HDL-C适度升高。此外，与贝特类相同的是，PEARδ激动剂也可减少甘油三酯，甘油三酯为心血管疾病和糖尿病的另一危险因子。已表明提高游离脂肪酸水平会促成胰岛素抵抗和糖尿病的发展(Boden，G.PROCEEDINGSOF THE ASSOCIATION OF AMERICAN PHYSICIANS(1999年5-6月)，111(3)，241-8)。各种用于高脂血症、糖尿病或动脉粥样硬化的已知PPARδ激动剂的实例有L-165041(Leibowitz等，2000)和GW501516(Oliver等，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica(2001)，98(9)，5306-5311)。用GW501516治疗分化的THP-1单核细胞诱导ABCA1 mRNA表达并增加胆固醇从这些细胞中流出。专利技术概述本专利技术的特征在于下式(I)化合物或其药学上可接受的盐 其中X选自共价键、S和O；Y为S或O；Z为O或CH2，条件是当Y为O时，则Z为O；R1和R2独立选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素和NRaRb，其中Ra和Rb独立为H或C1-3烷基；R3和R4独立选自H、卤素、氰基、C1-5烷基、羟基、C2-4酰基、C1-4烷氧基和NRcRd，其中Rc和Rd独立为H或C1-3烷基，条件是R3和R4不同时为H；R5和R6独立选自卤素、苯基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯基氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基-C1-7烷基、C3-7环烷基-C1-7烷氧基、C3-7环烷基氧基-C1-6烷基和C3-7环烷基氧基-C1-7烷氧基，或者R5和R6一起形成C1-9烷叉基(alkylidenyl)或C3-9烯叉基(alkenylidenyl)；或者R5、R6与其连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或五元或六元杂环；n为0、1或2；和m为0、1或2。本专利技术的特征还在于包含一种或多种式(I)化合物和药物载体或赋形剂的组合物。以下的这些组合物和方法还可包括其他活性药物，例如降脂药或降压药或二者。本专利技术另一方面包括在不同方法中使用所公开的化合物或组合物来治疗、预防或抑制直接或间接由PPARδ介导的疾病发展的方法。所述疾病包括但不限于糖尿病、心血管疾病、代谢性X综合征、高胆固醇血症、低-HDL-胆固醇血症、高-LDL-胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化和肥胖症。本专利技术的一个实施方案为一种治疗PPARδ介导的疾病的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者药物有效量的本文所述的化合物或组合物。本专利技术的另一个实施方案为一种抑制PPARδ介导的疾病的发作和/或发展的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者药物有效量的本文所述的化合物或组合物。可用PPARδ-激动剂治疗的疾病的实例包括但不限于糖尿病、心血管疾病、代谢性X综合征、高胆固醇血症、低-HDL-胆固醇血症、高-LDL-胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化和肥胖症。血脂异常包括高甘油三酯血症和混合型高脂血症。例如，血脂异常(包括高脂血症)可为具有一种或多种以下症状低HDL(＜35或40mg/dl)、高甘油三酯(＞200mg/dl)和高LDL(＞150mg/dl)。根据以下专利技术详述、实施例和权利要求书，本专利技术的其他特征和优势将会是显而易见的。专利技术详述本专利技术的特征在于含有以上专利技术概述部分的式(I)化合物的组合物以及使用所述组合物的方法。优选的本专利技术化合物为强效PPARδ激动剂，当给予患有高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低-HDL-C、肥胖症、糖尿病和/或代谢性X综合征的患者所述激动剂时，该激动剂具有至少一个并优选两个或三个以下特征1)增加HDL-C水平，2)降低甘油三酯，3)降低游离脂肪酸和4)降低胰岛素水平。HDL-C和甘油三酯水平的改善对心血管健康是有益的。此外，甘油三酯和游离脂肪酸水平下降能减本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊Ⅰ其中Ｘ选自共价键、Ｓ和Ｏ；Ｙ为Ｓ或Ｏ；Ｚ为Ｏ或ＣＨ↓［２］，条件是当Ｙ为Ｏ时，则Ｚ为Ｏ；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立选自Ｈ、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、卤素和ＮＲ↓［ａ］Ｒ↓［ｂ］，其中Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］独立为Ｈ或Ｃ↓［１－３］烷基；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立选自Ｈ、卤素、氰基、Ｃ↓［１－５］烷基、羟基、Ｃ↓［２－４］酰基、Ｃ↓［１－４］烷氧基和ＮＲ↓［ｃ］Ｒ↓［ｄ］，其中Ｒ↓［ｃ］和Ｒ↓［ｄ］独立为Ｈ或Ｃ↓［１－３］烷基，条件是Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］不同时为Ｈ；Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立选自卤素、苯基、Ｃ↓［１－９］烷基、Ｃ↓［１－８］烷氧基、Ｃ↓［２－９］烯基、Ｃ↓［２－９］烯基氧基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［３－７］环烷氧基、Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［１－７］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［１－７］烷氧基、Ｃ↓［３－７］环烷基氧基－Ｃ↓［１－６］烷基和Ｃ↓［３－７］环烷基氧基－Ｃ↓［１－７］烷氧基，或者Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］一起形成Ｃ↓［１－９］烷叉基或Ｃ↓［３－９］烯叉基；或者Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］与其连接的碳原子一起形成Ｃ↓［３－７］环烷基或五元或六元杂环基；ｎ为０、１或２；和ｍ为０、１或２。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：GH郭，R张，A王，AR迪安杰利斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]