具有抗菌活性的吡咯衍生物制造技术

本申请描述式（１）的化合物和其药学可接受盐，本申请还描述了其制备方法，含有它们的药物组合物，其作为药物的应用和其在治疗细菌性感染中的应用。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及被证实具有抗菌活性的化合物、其制备方法、含有它们作为活性成分的药物组合物、其作为药物的应用和其在制备治疗温血动物如人的细菌性感染的药物中的应用。特别是本专利技术涉及用于治疗温血动物如人的细菌性感染的化合物，尤其特别是这些化合物在制备用于治疗温血动物如人的细菌性感染的药物中的应用。国际微生物团体持续表达了对抗生素耐药性进化演变的严重关注，这种抗生素耐药性会使目前有效的抗菌剂对菌株失效。通常，细菌病原体可以分为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体两者具有有效活性的抗生素化合物通常被认为具有广谱活性。本专利技术的化合物被认为有效对抗革兰氏阳性病原体和某些革兰氏阴性病原体。革兰氏阳性病原体，例如葡萄球菌、肠球菌、链球菌和分支杆菌，特别重要，因为耐药菌株的发展一旦建立就难以治疗并难以从医院环境中根除。此类菌株的实例是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎链球菌和多重耐药性粪肠球菌。用于最后防线治疗上述耐药革兰氏阳性病原体的优选临床有效抗生素是万古霉素。万古霉素是一种糖肽并且与多种毒性有关，包括肾毒性。此外，并且最重要的是，还出现了对万古霉素和其他糖肽的抗菌耐药性。这种耐药性稳步增长致使这些药物在革兰氏阳性病原体的治疗中越来越弱效。目前针对治疗上呼吸道感染的例如β-内酰胺、喹诺酮和大环内酯的药物的耐药性也逐渐增加，也可以由某些包括H.influenzae和M.catarrhalis的革兰氏阴性菌株引起。所以，为了克服蔓延的多重耐药性生物的威胁，始终需要开发新的抗生素，特别是那些具有新的作用机理和/或含有新药效基团的抗生素。脱氧核糖核酸(DNA)回旋酶是控制细胞内DNA的拓扑状态的II型拓扑异构酶家族的一员(Champoux，J.J.；2001.Ann.Rev.Biochem.70369-413)。II型拓扑异构酶利用三磷酸腺苷(ATP)水解释放的自由能通过引入DNA中瞬时双链断裂来改变DNA的拓扑结构，催化链穿过该断裂处并再封DNA。DNA回旋酶是细菌中一种必需和保守型的酶，并且在拓扑异构体中具有独一无二的向DNA中引入负超螺旋的能力。该酶由两个通过gyrA和gyrB编码的亚基组成，构成A2B2四聚复合物。回旋酶(GyrA)的A亚基参与DNA的断裂和再封并且含有保守酪氨酸残基，其在链穿过过程中构成与DNA的瞬时共价连接。B亚基(GyrB)催化ATP的水解并与A亚基相互作用以将水解释放的自由能转化为酶的构象变化，其确保链-穿过和DNA再封。细菌中的另一种保守和必需II型拓扑异构酶称作拓扑异构酶IV，它主要负责分离复制中产生的紧密连接的环状细菌染色体。这种酶与DNA回旋酶密切相关并且具有与Gyr A和Gyr B同源的亚基形成的相似四聚结构。不同菌属中回旋酶和拓扑异构酶IV之间的整体序列同一性非常高。所以，以细菌II型拓扑异构酶为靶向的化合物具有抑制细胞中两种靶标，DNA回旋酶和拓扑异构酶IV的潜在性；如在现有喹诺酮抗菌剂中的情况中(Maxwell，A.1997，Trends Microbiol.5102-109)。DNA回旋酶是一种抗菌剂的验证良好的靶向，包括喹诺酮和香豆素。喹诺酮(例如环丙沙星)是抑制酶的DNA断裂和重接活性并且捕获与DNA共价复合的GyrA亚基的广谱抗菌剂(Drlica，K.，和X.Zhao，1997，Microbiol.Molec.Biol.Rev.61377-392)。此类抗菌剂成员还可以抑制拓扑异构酶IV，由此，这些化合物的主要靶向在不同物种中有所变化。虽然喹诺酮类是成功的抗菌剂，但靶向(DNA回旋酶和拓扑异构酶IV)中主要由于突变产生的耐药性在数种生物中正在成为问题，包括金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌(Hooper，D.C.，2002，TheLancet Infectious Diseases 2530-538)。此外，喹诺酮，作为一个化学类型，存在毒性副作用，包括关节病，这阻止其在儿童中的应用(Lipsky，B.A.和Baker，C.A.，1999，Clin.Infect.Dis.28352-364)。此外，心脏毒性的潜在性，如表现为QTc间隔的延长，已经被认为是喹诺酮的一种毒性问题。存在数种DNA回旋酶的已知天然产物抑制剂，其与ATP竞争结合GyrB亚基(Maxwell，A.和Lawson，D.M.2003，Curr.Topics in Med.Chem.3283-303)。香豆素是分离自链霉菌属(Streptomyces spp.)的天然产物，其实例为新生霉素、氯新生霉素和香豆霉素A1。虽然这些化合物是DNA回旋酶的有效抑制剂，但其治疗效用由于其对真核生物中的毒性和难以渗透道革兰氏阴性菌中而受到局限(Maxwell，A.1997，Trends Microbiol.5102-109)。以GyrB亚基为靶向的化合物的另一天然产物类型是环噻啶(cyclothialidines)，它分离自菲律宾链霉菌(streptomyces filipensis)(Watanabe，J.等，1994，J.Antibiot.4732-36)。尽管对DNA回旋酶的有效活性，环噻啶(cyclothialidine)是只对某些真细菌属具有活性的不良抗菌剂(Nakada，N，1993，Antimicrob.Agents Chemother.372656-2661)。以DNA回旋酶的B亚基为靶向的合成抑制剂是本领域已知的。例如，含香豆素化合物公开在专利申请WO 99/35155中，5，6-二环杂芳族化合物公开在专利申请WO 02/060879中，和吡唑化合物公开在专利申请WO 01/52845(美国专利US6,608,087)中。我们已经发现了一种新的有效抑制DNA回旋酶的化合物。所以本专利技术提供式(1)的化合物或其药学可接受盐； 其中W是O或NR5；Y是氢；R1选自R1a，Rib，R1c，R1d，R1e和R1f；R1a是4-7元饱和、部分不饱和或不饱和的含有1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的杂环(条件是该环不含有O-O或S-S键)，其中-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代，环硫原子可以任选地被氧化形成S-氧化物，和环氮原子可以任选地被氧化形成N-氧化物，和其中该环可以任选地被1、2或3个独立选自下列的取代基取代硝基，氰基，磺基，甲酰基，羟基亚氨基甲基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，-CO(1-6C)烷基，-COO(1-6C)烷基(任选地被-COO(1-6C)烷基取代)，三氟甲基，-CONR6R7，-OCONR6R7，-N(R7)COR6，-CONHCH(CO2R7)R6，卤代，羟基，羧基，(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基(任选地被1或2个取代基取代，该取代基选自(1-6C)烷基和上文(1-6C)烷基中所述的任选取代基)，-O(1-6C)烷基(任选地被1或2个上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，-S(O)p(1-4C)烷基(任选地被1或2个上文(1-6C)烷基所述的取代基取代)，杂环基，芳基，-NHC(O)O(1-4C)烷基，-C(＝NOR7)1-4C)烷基，-C(＝NOR7)NR6R7本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（１）的化合物或其药学可接受盐：　　　　＊＊＊　　（１）　　　　其中：　　　　Ｗ是Ｏ或ＮＲ↑［５］；　　　　Ｙ是氢；　　　　Ｒ↑［１］选自Ｒ↑［１］ａ，Ｒ↑［１］ｂ，Ｒ↑［１］ｃ，Ｒ↑［１］ｄ，Ｒ↑［１］ｅ和Ｒ↑［１］ｆ；　　　　Ｒ↑［１］ａ是４－７元饱和、部分不饱和或不饱和的含有１、２、３或４个独立选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子的杂环（条件是该环不含有Ｏ－Ｏ或Ｓ－Ｓ键），其中－ＣＨ↓［２］－基团可以任选地被－Ｃ（Ｏ）－替代，环硫原子可以任选地被氧化形成Ｓ－氧化物，和环氮原子可以任选地被氧化形成Ｎ－氧化物，和其中该环可以任选地被１、２或３个取代基取代，该取代基独立选自：　　　　硝基，氰基，磺基，甲酰基，羟基亚氨基甲基，（２－６Ｃ）链烯基，（２－６Ｃ）炔基，－ＣＯ（１－６Ｃ）烷基，－ＣＯＯ（１－６Ｃ）烷基（任选地被－ＣＯＯ（１－６Ｃ）烷基取代），三氟甲基，－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＯＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－Ｎ（Ｒ↑［７］）ＣＯＲ↑［６］，－ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］）Ｒ↑［６］，卤代，羟基，羧基，（１－６Ｃ）烷基［任选地被１或２个取代基取代，该取代基独立选自羟基，卤代，氰基，硝基，－ＣＯＯ（１－６Ｃ）烷基，－ＯＣＯ（１－４Ｃ）烷基，（１－６Ｃ）烷氧基，（１－４Ｃ）烷氧基（１－４Ｃ）烷氧基，羟基（１－４Ｃ）烷氧基－，（２－４Ｃ）链烯基氧基，三氟甲基，－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，羧基，－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１－４Ｃ）烷基，－ＯＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－Ｃ（＝ＮＯＨ）（１－４Ｃ）烷基，－Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＮＨＣ（Ｏ）（１－４Ｃ）烷基，－ＮＨＣ（Ｏ）杂环基，－ＮＨＣ（Ｏ）芳基，－ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１－４Ｃ）烷基，－Ｓ（Ｏ）ｐ（１－４Ｃ）烷基，－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］，－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，和杂环基］，（３－６Ｃ）环烷基（任选地被１或２个取代基取代，该取代基选自（１－６Ｃ）烷基和如上文（１－６Ｃ）烷基所述的任选取代基），－Ｏ（１－６Ｃ）烷基（任选地被１或２个如上文（１－６Ｃ）烷基所述的取代基取代），－Ｓ（Ｏ）ｐ（１－４Ｃ）烷基（任选地被１或２个如上文（１－６Ｃ）烷基所述的取代基取代），杂环基，芳基，－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１－４Ｃ）烷基，－Ｃ（＝ＮＯＲ↑［７］）（１－４...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AL布里泽，OM格林，KG哈尔，H倪，SI豪克，GB穆伦，NJ哈尔斯，D蒂姆斯，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]