5-取代的咪唑制造技术

式Ⅰ化合物，其中Ａ和Ｒ↑［１］如说明书中所定义，制备它们的方法，含有它们的药物组合物及其在治疗中的用途，尤其是在治疗或预防精神和智力缺陷疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的5-取代的咪唑或其可药用盐，制备它们的方法，含有它们的药物组合物及其在治疗中的用途。本专利技术特别涉及α7烟碱性乙酰胆碱受体(α7nAChRs)的配体化合物。
技术介绍
在下述文献中讨论了与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物用于治疗涉及胆碱能功能低下的一系列疾病如阿耳茨海默氏症、认知力或注意力障碍、焦虑症、抑郁症、戒烟、神经保护、精神分裂症、痛觉缺失、图雷特氏综合征和帕金森氏症的用途McDonald等人，(1995)“Nicotinic AcetylcholineReceptorsMolecular Biology，Chemistry and Pharmacology”，Chapter 5 inAnnual Reports in Medicinal Chemistry，vol.30，pp.41-50，Academic Press Inc.，San Diego，CA；Williams等人，(1994)“Neuronal Nicotinic AcetylcholineReceptors，”Drug News & Perspectives，vol.7，pp.205-223。
技术实现思路
本专利技术包括式I化合物 其中A代表 其中R代表氢或甲基，和R1代表氢或式VI基团 Ar1选自含有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的5-或6-员的芳环或杂芳环，或者选自含有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的8-、9-或10-员的稠合芳环或杂芳环体系；D选自氢、NR2R3、或E-Ar2；其中E是单键、-O-、-S-、或-NR3-；Ar2选自含有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的5-或6-员的芳环或杂芳环；其中各个Ar1或Ar2基团可以是未取代的或者具有1、2或3个选自-R3、-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)nR3、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR3、-CH2OR3或-CO2R4的取代基；R2和R3在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4、或R2和R3结合为-(CH2)jG(CH2)k-，其中G是氧、硫、NR4或化学键；j是2、3或4；k是0、1或2；n是0、1或2，和R4在每次出现时独立地选自氢、-C1-4烷基、芳基或杂芳基。本专利技术还包括式I化合物的立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体和可药用的盐，含有它们的药物组合物和制剂，单独使用它们或与其它治疗活性的化合物或物质联合治疗疾病和病症的方法，用于制备它们的方法和中间体，它们用作药物的用途，它们在制备药物中的用途以及出于诊断和分析目的的用途。本专利技术化合物是那些具有式I的化合物 其中A代表 其中R代表氢或甲基，和R1代表氢或式VI基团 Ar1选自含有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的5-或6-员的芳环或杂芳环，或者选自含有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的8-、9-或10-员的稠合芳环或杂芳环体系；D选自氢、NR2R3、或E-Ar2；其中E是单键、-O-、-S-、或-NR3-；Ar2选自含有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的5-或6-员的芳环或杂芳环；其中各个Ar1或Ar2基团可以是未取代的或者具有1、2或3个选自-R3、-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)nR3、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR3、-CH2OR3或-CO2R4的取代基；R2和R3在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4、或R2和R3结合为-(CH2)jG(CH2)k-，其中G是氧、硫、NR4，或化学键；j是2、3或4； k是0、1或2；n是0、1或2，和R4在每次出现时独立地选自氢、-C1-4烷基、芳基或杂芳基；及其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体和可药用的盐。更具体的化合物是那些式I的化合物，其中A代表 R1代表氢或式VI基团 其中Ar1选自含有0或1个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的5-或6-员的芳香或杂芳香环；D选自氢、NR2R3或E-Ar2；其中E是单键、-O-、-S-、或-NR3-；Ar2选自含有0或1个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的5-或6-员的芳环或杂芳环；其中各个Ar1或Ar2基团可以是未取代的或者具有1、2或3个选自卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CH3或-C2H5的取代基；R2和R3在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、芳基、杂芳基，或R2和R3合并为-(CH2)jG(CH2)k-，其中G是氧；j是2、3或4；k是0、1或2；及其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体和可药用的盐。本专利技术的具体化合物(particular compounds)是具有式I的化合物，其中A代表 及其立体异构体、对映异构体和可药用的盐。本专利技术的具体化合物是具有式VII的式I化合物的R-异构体， 其中A和R1如式I化合物所定义。本专利技术其它的具体化合物是其中A是式II且R1如式I化合物所定义的那些式VII化合物。本专利技术最具体的(most particular)化合物是其中A是式II且R1如式I化合物所定义的那些式VII化合物。本专利技术其它的具体化合物包括其中E代表单键的那些式I化合物；或其对映异构体，及其可药用的盐。本专利技术的具体化合物是其中Ar1是含有如本文所定义的任选取代基的噻吩基的那些式I化合物。本专利技术其它的具体化合物包括那些式I的化合物，其中Ar1是噻吩基，且Ar2选自氢、卤素、含有如本文所定义的任选取代基的苯基、呋喃基或噻吩基。本专利技术的具体化合物是本文中描述的那些化合物及其可药用的盐。本专利技术的另一方面涉及具有式I的化合物，其中一个或多个原子是相同元素的放射性同位素。在本专利技术在该方面的一个优选方案是对式I化合物进行氚标记。通过加入放射性标记的起始原料或者，就氚标记而言，用已知的方法将氢换成氚，来合成这些放射性标记化合物。已知的方法包括(1)亲电卤化，然后在氚源存在下还原该卤素，例如在钯催化剂存在下用氚气进行氢化反应，或(2)在氚气和合适的有机金属(如钯)催化剂存在下，用氚交换氢。用氚标记的本专利技术化合物可用于开发与α7烟碱性乙酰胆碱受体结合并通过激动、部分激动或拮抗作用调节该受体活性的新药用化合物。上述氚标记的化合物可以用于分析测试上述化合物的置换以评估与α7烟碱性乙酰胆碱受体结合的配体的结合力。本专利技术的另一方面涉及具有式I的化合物和它们在治疗中的用途以及含有它们的组合物。本专利技术的一个具体方面涉及具有式I的化合物用于治疗由烟碱性乙酰胆碱受体的作用介导的疾病的用途。本专利技术更具体的一方面涉及具有式I的化合物用于治疗由α7烟碱性乙酰胆碱受体的作用介导的疾病的用途。本专利技术的另一方面涉及治疗或预防其中α7烟碱性受体的活化是有益的疾病或病症的方法，其包括向患有所述疾病或病症的患者给药治疗有效量的本专利技术化合物。本专利技术该方面的一本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物：＊＊＊Ⅰ其中：Ａ代表：＊＊＊其中Ｒ代表氢或甲基，并且Ｒ↑［１］代表氢或式Ⅵ基团＊＊＊Ⅵ，其中：Ａｒ↑［１］选自含有０、１或２个氮原子、０或１个氧原子 和０或１个硫原子的５－或６－员芳环或杂芳环，或者选自含有０、１、２或３个氮原子、０或１个氧原子和０或１个硫原子的８－、９－或１０－员稠合芳环或杂芳环体系；Ｄ选自氢、ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、或Ｅ－Ａｒ↑［２］；其中Ｅ是 单键、－Ｏ－、－Ｓ－、或－ＮＲ↑［３］－；Ａｒ↑［２］选自含有０、１或２个氮原子、０或１个氧原子和０或１个硫原子的５－或６－员芳环或杂芳环；其中各个Ａｒ↑［１］或Ａｒ↑［２］基团可以是未取代的或者具有１、２或３个选自－Ｒ↑［ ３］、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、卤素、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－ＣＦ↓［３］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［３］、－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、－ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、－ＯＲ↑［３］、－ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［３］或－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］的取代基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］在每次出现时独立地选自氢、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、芳基、杂芳基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［４］、－ＣＯ↓［２］Ｒ ↑［４］或－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］，或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］结合为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］Ｇ（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－，其中Ｇ是氧、硫、ＮＲ↑［４］，或化学键；ｊ是２、３或４；ｋ是０、１或２；ｎ是０、１或２ ，并且Ｒ↑［４］在每次出现时独立地选自氢、－Ｃ↓［１－４］烷基、芳基或杂芳基；及其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体和可药用的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯恩菲尔德，艾菲奥恩菲利普斯，斯科特思多纳，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]