本发明专利技术提供了（６Ｒ）－Ｌ－赤型－四氢生物蝶呤二盐酸盐、水合物和溶剂合物的晶型及其制备方法。这些晶型为制备稳定的多晶型物Ｂ的中间体或适合于固体制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶型及其水合物和溶剂合物的晶型。本专利技术还涉及制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶型及其水合物和溶剂合物的晶型的方法。本专利技术还涉及包括经选择的和稳定的(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐或其水合物的晶型和药物可接受载体的组合物。已知由苯丙氨酸生物合成神经传递性儿茶酚胺类在苯丙氨酸和酪氨酸的单氧合步骤时需要四氢生物蝶呤辅因子，即通式(I)的(6R)-2-氨基-4-氧代-6--5，6，7，8-四氢蝶啶 据推断儿茶酚胺的生物合成在很大程度上受到四氢生物蝶呤辅因子调节，并且该辅因子在中枢神经系统中减少导致几种神经障碍，诸如帕金森综合征和非典型性苯丙酮酸尿。因此，通式I的化合物是用于治疗由此需要的哺乳动物的所述障碍的有效治疗剂。通式I的化合物难以操作并且由此作为其二盐酸盐生产和提供(Schircks Laboratories，CH-8645 Jona，Switzerland)，甚至在氮气环境下密封的安瓿中以便防止因其吸湿性和对氧化的敏感性而造成的物质降解。US-A-4 649 197中披露了由于6(R，S)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的结晶性差，将(6R)-和6(S)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐分离成其非对映体是困难的。在EP-A1-0 079 574中描述了四氢生物蝶呤的制备方法，其中获得固体四氢生物蝶呤二盐酸盐作为中间体。S.Matsuura等在《化学通讯》(Chemistry Letters)1984，735-738页和《杂环》(Heterocycles)，Vol.23，No.12，1985，3115-3120页上描述了作为无色针状形式的结晶固体的(6R)-四氢生物蝶呤二盐酸盐，其特征在于在《生物化学杂志》(J.Biochem.)98，1341-1348(1985)中披露的X射线分析。该晶体产物的旋光度经测定为6.81°，与EP-A2-0 191 335的实施例6中对白色晶体形式的结晶固体报导的6.51°的旋光度相近。在(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐研发的研究和研发过程中获得的结果揭示出可以将已知的结晶固体命名为B型，经测定它具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱8.7(vs)，6.9(w)，5.90(vw)，5.63(m)，5.07(m)，4.76(m)，4.40(m)，4.15(w)，4.00(s)，3.95(m)，3.52(m)，3.44(w)，3.32(m)，3.23(s)，3.17(w)，3.11(vs)，3.06(w)，2.99(w)，2.96(w)，2.94(m)，2.87(w)，2.84(s)，2.82(m)，2.69(w)，2.59(w)，2.44(w)。特征性X-射线粉末衍射图谱如附图2中所示。此处和下文中括号内的缩写的含义为(vs)＝极高强度；(s)＝高强度；(m)＝中等强度；(w)＝弱强度；和(vw)＝极弱强度。多晶型物B是具有高于约20℃的最高热力学稳定性的微吸湿性的脱水物。此外，B型因其热稳定性、通过定向条件制备的可能性、其合适的形态和颗粒大小而易于加工和操作。熔点接近260℃(ΔHf＞140J/g)，但因在熔化前和熔化过程中分解而没有明确的熔点。这些显著的特性使得多晶型B对在升高的温度下制备的药物应用而言尤其切实可行。多晶型物B可以作为具有可在0.2μm-500μm范围的颗粒大小的细粉获得。然而，对(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的其它稳定形式存在需求，它们应具有令人满意的用于制备和配制过程中安全操作的化学和物理稳定性并且以其纯形式和制剂提供高贮存稳定性。此外，对于以受控方式大规模生产(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型物B和其它晶型的工艺有强烈需求。在(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐研发过程中获得的结果表明该化合物可以以不同晶型存在，包括多晶型和溶剂合物。对该领域中的持续关注需要用于制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的有效和可靠的方法和提供晶型的受控结晶条件，这些晶型优选是稳定的并且易于在生产和制备制剂中操作和加工，且提供在物质形式或作为配制产品的高贮存稳定性，或提供适合于作为用于制备稳定形式的受控结晶的中间体的稳定性较低的形式。1.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型多晶型A、B、F、J和K为脱水物，它们在环境温度下接触户外空气湿度时吸收约达3重量％的水。本专利技术的第一个目的在于(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱15.5(vs)，12.0(m)，4.89(m)，3.70(s)，3.33(s)，3.26(s)，和3.18(m)；下文命名为A型。本专利技术在一个更优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱15.5(vs)，12.0(m)，6.7(m)，6.5(m)，6.3(w)，6.1(w)，5.96(w)，5.49(m)，4.89(m)，3.79(m)，3.70(s)，3.48(m)，3.45(m)，3.33(s)，3.26(s)，3.22(m)，3.18(m)，3.08(m)，3.02(w)，2.95(w)，2.87(m)，2.79(w)，2.70(w)；下文命名为A型。本专利技术在另一个优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出以在如下波数(cm-1)表示的特征性拉曼带2934(w)，2880(w)，1692(s)，1683(m)，1577(w)，1462(m)，1360(w)，1237(w)，1108(w)，1005(vw)，881(vw)，813(vw)，717(m)，687(m)，673(m)，659(m)，550(w)，530(w)，492(m)，371(m)，258(w)，207(w)，101(s)，87(s)(cm-1)，下文命名为A型。本专利技术在另一个优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物A，它表现出如附附图说明图1中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。多晶型物A为微吸湿性的并且吸收水至约3重量％的含量，在以10℃/分钟的速率加热时在50℃至200℃之间持续释放。多晶型物A为吸湿性脱水物，它相对于B型而言为亚稳定形式；然而，如果保持在密闭容器内，那么它在环境温度下可以稳定几个月。A型尤其是适合于作为生产稳定的多晶型的中间体和原料。可以将多晶型A制备成具有所需颗粒大小范围的固体粉末，一般在1μm-约500μm。本专利技术的另一个目的为(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱17.1(vs)，4.92(m)，4.68(m)，3.49(s)，3.46(vs)，3.39(s)，3.21(m)，和3.19(m)，下文命名为F型。本专利技术在一个更优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射本文档来自技高网...
【技术保护点】
（６Ｒ）－Ｌ－赤型－四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出具有以ｄ－值（＊）表示的特征峰的特征性Ｘ－射线粉末衍射图谱： １５．５（ｖｓ），１２．０（ｍ），４．８９（ｍ），３．７０（ｓ），３．３３（ｓ），３．２６（ｓ），和３．１８（ｍ）； 下文命名为Ａ型。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R默泽，V洛伦，T艾格，F布拉特，
申请(专利权)人：默克阿泼洛发股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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