酰胺甲基-取代的2-(4-磺酰氨基)-3-羟基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基衍生物、其制备方法和中间体和含有该化合物的药物技术

本发明专利技术公开了通式（Ⅰ）的化合物，其中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］具有说明书中给出的定义，以及制备该化合物的方法和该方法的中间体。此外还给出含有式（Ⅰ）化合物的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4－二氢－2h－苯并吡喃－6－基衍 ...的制作方法
本专利技术涉及新的、酰胺甲基取代的2-(4-磺酰氨基)-3-羟基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基衍生物，其具有阻断钾通道的作用，特别是具有影响心血管系统的作用，以及含有该化合物的药物。本专利技术还涉及制备该新颖化合物的方法和该方法的中间体。公开文献WO 00/12077 A1(对应US 6,150,356)已经公开了1，2-二氢化茚、苯并吡喃以及这类化合物的类似物，它们具有便于影响阻断钾通道，特别是心血管系统的作用。公开文献WO 00/58300 A1公开了适合作为药物，特别是作为抗心律失常有效的药物的苯并二氢吡喃衍生物。本专利技术的任务在于，提供用于治疗尤其是心血管疾病，优选心律失常的新型活性物质，其特征在于在良好相容性情况下的高活性，并且在抗心律失常作用情况下特征还在于突出的心房选择性的作用方式。现在令人惊讶地发现，根据本专利技术的新型酰胺甲基取代的2-(4-磺酰氨基)-3-羟基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基衍生物具有阻断钾通道的性质，并且适合治疗心血管疾病，优选治疗心律失常。根据本专利技术的化合物具有在良好相容性情况下的高活性，并且在抗心律失常作用情况下还具有突出的心房选择性的作用方式。此外，本专利技术化合物还具有可以预期影响免疫系统的额外作用的性质。本专利技术主题是新颖的酰胺甲基取代的通式I的2-(4-磺酰氨基)-3-羟基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基衍生物， 其中，R1表示C1-4-烷基，R2表示C1-4-烷基，R3表示苯基，其任选1-2次被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或三氟甲基取代；萘基或联苯基，R4表示氢；C1-6-烷基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基，R5表示氢，和R6表示C1-6-烷基；苯基-C1-4-烷基，其苯基任选被卤素一次取代；呋喃基-C1-4-烷基或四氢萘基，或者R5和R6与其上结合的氮一起形成哌嗪环，其任选被苯基取代。此外本专利技术的主题是含有式I化合物的药物。此外本专利技术的主题是制备式I化合物的方法以及该方法的中间体。对于式I化合物或本专利技术范围内所述的其他化合物，取代基是或者含有C1-4-烷基或C1-6-烷基，它们可以分别是直链或分支的。R1和R2分别优选表示甲基。R3优选表示苯基，其任选1-2次被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或三氟甲基取代。特别是R3表示被C1-4-烷基一次取代的苯基。当R3表示被卤素取代的苯基时，适合作为卤素的是氟、氯、溴和碘。特别优选地，R3表示4-乙基苯基。R4优选表示氢、C1-6-烷基或环丙基-C1-4-烷基，特别是环丙基甲基。当R4表示C1-6-烷基时，特别是分支的，优选表示新戊基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、3-甲基丁基或2-甲基丙基。R5优选表示氢。R6优选表示苯基-C1-4-烷基，特别是苄基或苯乙基，或者表示四氢萘基，特别是1-四氢萘基。优选(R)-1-四氢萘基。特别优选的式I化合物选自2-(4-{氨基}-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1，2，3，4-四氢萘-1-基乙酰胺；2-((3S，4R)-4-{氨基}-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-N-乙酰胺；N-苄基-2-{4--(新戊基)氨基]-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基}乙酰胺；2-{4-(新戊基)氨基]-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基}-N-(2-苯基乙基)乙酰胺和2-(4-{-氨基}-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1，2，3，4-四氢萘-1-基乙酰胺。根据本专利技术如下得到新颖的式I化合物，通过将通式II化合物， 其中R1、R2、R4、R5和R6具有以上定义，与通式III化合物，X-SO2-R3III其中R3具有以上定义并且X表示可裂解的离去基团，进行反应。该反应可以以常规湿法化学途径，在反应条件下呈惰性的有机溶剂中，特别是偶极非质子溶剂，如二氯甲烷或这样的溶剂的混合物中，并且在碱存在下进行。非亲核的有机氮碱，例如低级烷基叔胺，例如三乙胺适合作为碱。过量使用的液体有机碱也可以用作溶剂。如果需要，该反应可以通过已知的偶合助剂例如4-N，N-二甲基氨基吡啶(＝DMAP)进行催化。合适的反应温度在室温和80℃之间，例如65℃。合适的反应压力在常压和约200巴之间，例如180巴。当所用的式III化合物是液体时，有利的是，在将式III化合物加入溶于溶剂中的式II化合物中后，以已知方式例如在减压下，将所使用的溶剂从反应混合物中除去。当式II起始化合物中的R4表示氢时，使用等摩尔量的式III化合物是合适的。作为式III化合物中的离去基团X，一般使用卤素，优选氯或溴。此外，式II化合物与式III化合物的反应也可以以已知方式在固相，特别是在反应树脂例如氨基甲基聚苯乙烯(AMPS)上进行。该反应变体方案优选用于制备较少量物质，例如1到10mmol规模。当在固相上合成时，优选使用易于过滤的碱作为碱，例如已知的经聚合物结合的甲基哌啶(＝聚合物支持的甲基哌啶，PS-甲基-哌啶)。在固相合成情况下，合适的反应温度为10℃和40℃之间，优选室温。可以以已知方式将式I化合物从反应混合物中分离，必要时以已知方式纯化。可以如下制备式II化合物，通过通式IV的环氧-化合物， 其中R1、R2、R5和R6具有以上定义，以已知方式与亲核性有机氮化合物，优选氨在水溶液中，在偶极质子性溶剂例如低级烷基醇，优选乙醇中进行反应。合适的反应温度为室温和60℃之间。当希望得到其中R4表示C1-6-烷基或C3-7环烷基-C1-4-烷基的式II化合物时，可以将所得到的其中R4表示氢的式II化合物随后以已知方式进行烷基化。烷基化特别是以氨基烷基化进行，通过将其中R4表示氢的式II化合物首先与通式V的醛进行反应，R401-CHOV其中R401表示氢、C2-5-烷基或C3-7-环烷基-C0-3-烷基，所形成的亚胺-中间体随后通过加入还原剂而还原为式II的烷基胺化合物。适合作为还原剂的是氢硼化物络合物，例如NaBH3CN，或者在已知的经聚合物结合的氢硼化物(＝PS-BH4)。在第一种变体方案中，该反应在反应条件下呈惰性的极性质子性有机溶剂，特别是甲醇中进行，其中，亚胺的还原在相同的溶剂中原位进行，而无需将其分离。该变体方案合适的反应温度在室温和60℃之间，例如50℃。在第二种变体方案中，其中R4表示氢的式II化合物与式V的醛反应为亚胺-中间体是在偶极非质子性溶剂，特别是四氢呋喃(＝THF)中进行的。在此为了加速反应，加入催化量的吸水性试剂，例如原酸酯，特别是原甲酸三甲酯(＝TMOF)是有利的。随后分离该亚胺-中间体，并被吸收在上述第一种变体方案给出的极性质子性溶剂中，以便在该溶剂中进行还原。第二种变体方案可以优选在室温下进行。在以上第二种变体方案中描述的式IV环氧化物的亲核性开环反应中，通常得到式II化合物，其中，吡喃环3-位和4-位的相邻取代基(即羟基和氨基)分别在彼此的反式位。式II化合物是新的化合物，其优选适合作为中间体用于制备新的药学上活性的活性物质，例如制备式I化合物。式II本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物，＊＊＊Ⅰ其中，Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１－４］－烷基，Ｒ↑［２］表示Ｃ↓［１－４］－烷基，Ｒ↑［３］表示苯基，其任选１－２次被卤素、Ｃ↓［１－４］－烷基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基或三氟甲 基取代；萘基或联苯基，Ｒ↑［４］表示氢；Ｃ↓［１－６］－烷基或Ｃ↓［３－７］－环烷基－Ｃ↓［１－４］－烷基，Ｒ↑［５］表示氢，和Ｒ↑［６］表示Ｃ↓［１－６］－烷基；苯基－Ｃ↓［１－４］－烷基，其苯基任选被卤素一次取代 ；呋喃基－Ｃ↓［１－４］－烷基或四氢萘基，或者Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］与其上结合的氮一起形成哌嗪环，其任选被苯基取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D赛克斯，B莫洛尼，L玛利森，D齐格勒，M姆利纳里奇，C伯克尔，R布吕克纳，M维斯克，K维特，Y菲舍尔，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]