二环杂环类P-38激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了包括ｐ３８α和ｐ３８β激酶在内的ｐ３８激酶的二环杂环类抑制剂。还提供了含有这些化合物的药物组合物。还提供了使用这些化合物和组合物的方法，包括治疗、预防或改善ｐ３８激酶介导的疾病和障碍的一种或多种症状的方法，包括但不限于炎性疾病和障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本文要求下列美国临时专利申请的优先权2003年12月23日提交的No.60/532,529和2004年5月28日提交的No.60/575,113。若国家法律允许，上述临时申请的公开内容全文引入本文作为参考。领域本文提供了具有细胞因子抑制活性的二环杂环化合物。还提供了二环杂环化合物用于治疗与p38α和β激酶有关的病症和用于治疗与p38激酶有关的病症的用途。背景大量细胞因子参与炎性响应，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。细胞因子例如IL-1和TNF-α的过度表达与多种疾病有关，尤其包括炎症性肠病、类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化、内毒素性休克、骨质疏松、阿尔茨海默病和充血性心力衰竭(Henry等，Drugs Fut.，241345-1354(1999)；Salituro等，Curr.Med.Chem.，6807-823(1999))。在人类患者中的证据表明，细胞因子的蛋白质拮抗剂在治疗慢性炎性疾病中是有效的，例如TNF-α的单克隆抗体(Remicade)(Rankin等，Br.J.Rheumatol.，34334-342(1995))和可溶性TNF-α受体-Fc融合蛋白(Etanercept)(Moreland等，25Ann.Intern.Med.，130478-486(1999))。TNF-α的生物合成在很多细胞类型中响应于外部刺激而发生，例如促分裂原、感染性生物或创伤。TNF-α产生的重要介质是促分裂原活化蛋白(MAP)激酶，特别是p38激酶。这些激酶响应于各种应激刺激而被活化，包括但不限于促炎性细胞因子、内毒素、紫外光和渗透压休克。p38的活化要求上游MAP激酶激酶(MKK3和MKK6)对p38同工酶特有的Thr-Gly-Tyr基序内苏氨酸和酪氨酸的双重磷酸化。p38有四种已知的同工型，即p38α、p38β、p38γ和p38δ。α和β同工型在炎性细胞中被表达，是TNF-α产生的关键介质。抑制细胞中的p38α和β酶导致TNF-α表达水平降低。而且，在炎性疾病动物模型中施用p38α和β的抑制剂已经证实这类抑制剂在治疗那些疾病中是有效的。因此，p38酶在由IL-1和TNF-α介导的炎性过程中发挥重要作用。据报道抑制p38激酶和细胞因子例如IL-1和TNF-α的、用于治疗炎性疾病的化合物公开在下列文献中Scios，Inc的美国专利No.6,277,989和6,130,235；VertexPharmaceuticals Inc的美国专利No.6,147,080和5,945,418；Smith-KlineBeecham Corp.的美国专利No.6,251,914,5,977,103和5,658,903；G.D.Searle & Co.的美国专利No.5,932,576和6,087,496；Astra Zeneca的WO00/56738和WO 01/27089；Johnson & Johnson的WO 01/34605；WO00/12497(作为p38激酶抑制剂的喹唑啉衍生物)；WO 00/56738(用于相同目的的吡啶和嘧啶衍生物)；WO 00/12497(讨论了p38激酶抑制剂之间的关系)；和WO 00/12074(可用作p38抑制剂的哌嗪和哌啶化合物)。可用作酪氨酸激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物公开在2000年5月18日提交的转让给Bristol-Myers Squibb的美国专利申请No.09/573,829中。另外，吡咯并三嗪激酶抑制剂公开在转让给Bristol-Myers Squibb的WO02/40486中。将最近的申请WO 03/032970、WO 03/033482、WO03/032971、WO 03/032986、WO 03/032980、WO 03/032987、WO 03/033483、WO 03/033457和WO 03/032972引入本申请中。一系列可用作IMPH抑制剂的氨基芳基取代的5-与6-元环杂环公开在WO 00/25780中。美国专利No.6,005,109和6,103,900公开了具有CRF拮抗活性的吡唑和吡唑并嘧啶类化合物。WO 03/090912和WO 03/091229公开了某些可用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪类化合物。本文提到的每一专利申请、专利和出版物均被引入本文作为参考。概述本专利技术提供了用在调控细胞因子活性的组合物和方法中的化合物。在一个实施方案中，这些化合物用在调控p38激酶的组合物和方法中，包括但不限于p38α和p38β激酶活性。在一些实施方案中，这些化合物是被环烷基酰胺部分取代的二环杂环化合物。在一些实施方案中，本文所提供的化合物是取代的嘌呤、吡咯并三嗪、吡唑并嘧啶、咪唑并嘧啶和相关化合物。在一个实施方案中，本文提供了式I化合物 或其药学上可接受的衍生物，其中R1是氢、卤代基、烷基、环烷基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、拟卤代基、-NR4R5或-OR4；R2在每次出现时独立地选自烷基、取代的烷基、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO2-亚芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；n是0、1或2；R3选自氢、烷基、-OR4、取代的烷基、环烷基、-CR4环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；Y是单键、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-或-C(＝O)-；X1是单键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或-C(O)NH-；A是二环杂环环系，每个环中具有至少一个杂原子，其中杂原子各自独立地选自N、O和S，并且任选地被至多两个R13取代；X2是单键、亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C1-4亚烷基-、-N(C1-4烷基)-C1-4亚烷基-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或-C(O)NH-；D是单环或二环芳族或非芳族环系，其任选地含有至多四个选自N、O和S的杂原子，其中与任意所述N、O或S杂原子相邻的CH2任选地被氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D任选地被一至四个(CR9R10)wE基团取代；w是0-4的整数；R10选自H、C1-C4烷基羟基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基杂芳基，其中所述芳基或杂芳基是未取代的或者被1-3个独立地选自以下的基团取代卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；E选自H、卤素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)N本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式Ⅰ的化合物：　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　或其药学上可接受的衍生物，其中：　　　　Ｒ↑［１］是卤代基、烷基、环烷基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、拟卤代基、－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］或－ＯＲ↑［４］；　　　　Ｒ↑［２］在每次出现时独立地选自烷基、取代的烷基、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、－ＯＲ↑［４］、－ＣＮ、－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］；－Ｓ（＝Ｏ）烷基、－Ｓ（＝Ｏ）芳基、－ＮＨＳＯ↓［２］－亚芳基－Ｒ↑［４］、－ＮＨＳＯ↓［２］烷基、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＳＯ↓［３］Ｈ、－Ｓ（Ｏ）烷基、－Ｓ（Ｏ）芳基、－ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↑［４］和－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ↑［４］；　　　　ｎ是０、１或２；　　　　Ｒ↑［３］选自氢、烷基、－ＯＲ↑［４］、取代的烷基、环烷基、－ＣＲ↑［４］环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；　　　　Ｙ是－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、－ＳＯ↓［２］ＮＨ－、－ＮＨＳＯ↓［２］－或－Ｃ（＝Ｏ）－；　　　　Ｘ↑［１］是单键、亚烷基、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ↓［２］－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＯ（Ｏ）－或－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－；　　　　Ａ是二环杂环环系，每个环中具有至少一个杂原子，其中杂原子各自独立地选自Ｎ、Ｏ和Ｓ，并且任选地被至多两个Ｒ↑［１３］取代；　　　　Ｘ↑［２］是单键、亚烷基、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ↓［１－４］烷基）－、－ＮＨ－Ｃ↓［１－４］亚烷基－、－Ｎ（Ｃ↓［１－４］烷基）－Ｃ↓［１－４］亚烷基－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ↓［２］－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＯ（Ｏ）－或－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－；　　　　Ｄ是单环或二环芳族或非芳族环系，其任选地含有至多四个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子，其中与任意所述Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原子相邻的ＣＨ↓［２］任选地被氧代基（＝Ｏ）取代，或者Ｄ是Ｃ↓［１－６］烷基，其中Ｄ任选地被一至四个（ＣＲ↑［９］Ｒ↑［１０］）↓［ｗ］Ｅ基团取代；　　　　ｗ是０－４的整数；　　　　Ｒ↑［１０］选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基芳基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基杂芳基，其中所述芳基或杂芳基是未取代的或者被１－３个独立地选自以下的基团取代：卤代基、ＮＯ↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、卤代烷基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：董庆，王建强，J兰，H郎，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]