本发明专利技术阐述通过分离式（８）或式（１０）结晶化合物从式（７）化合物制造用作ＨＭＧＣｏＡ还原酶抑制剂的（Ｅ）－７－［４－（４－氟苯基）－６－异丙基－２－［甲基（甲磺酰基）氨基］嘧啶－５－基］（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－二羟庚－６－烯酸钙盐的方法，其中Ａ为缩醛或缩酮保护基，而Ｒ为烷基。本发明专利技术同样阐述了式７、式８及式１０结晶中间体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对化学方法的改进，尤其是制造(E)-7-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸钙盐(1)的化学过程(下述)，该钙盐可用于生产在治疗(特别是)高胆固醇血症、高脂蛋白血症及动脉硬化症方面有用的药物。本专利技术同样涉及用于该化学方法的结晶中间体。 化合物(E)-7-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸的钠盐(3)及钙盐(1)(在下文中称为‘药剂’)公开于欧洲专利第0521471号中。本专利技术同样阐述如下面的流程1所示通过二羟基酯(2)及钠盐(3)合成钙盐(1)的方法。然后收集如此形成的钙盐且干燥，如需要可进一步处理。 流程1我们的国际专利申请WO 00/49014同样阐述了)从化合物(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸叔丁酯(BEM)(4)通过钠盐(3)得到钙盐(1)的可供选择的路径，其作为例示如下面的流程2所示 流程2如WO 00/49014所述，从BEM(4)至钙盐(1)的转化可通过甲基胺盐(5)来实行，如流程2所示。该中间结晶甲基胺盐的分离使得可以通过在最终形成(无定性)钙盐之前重结晶来纯化。然而，甲基胺盐的形成将一另外步骤引入至该方法中，对于制备而言这通常是不合要求的(举例而言因为额外的成本及引入另外杂质的可能性)。流程2中从BEM(4)到钠盐(3)的转化以两个步骤发生，如下面的流程3所示。 流程3用盐酸处理将缩醛水解为二醇(6)(本文中称为BED)，然后用氢氧化钠处理将该酯水解得到母体羧酸的钠盐(3)。在阐述于WO00/49014的方法中并不分离中间化合物BED(6)。)欧洲专利第0521471号中描述了类似的甲酯(2)为糖浆，因此，用类推的方法，并不期望BED(6)的分离为该方法提供任何益处。然而，我们惊讶地发现，BED及其它(1-6C)烷基酯类似物一般为结晶化合物，其可有利于分离及重结晶，因此，排除分离诸如甲基胺盐等中间体盐以便使纯化得以进行的必要性。因此，本专利技术提供制造(E)-7-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸钙盐的方法，其包括a)酸解式(7)化合物中的缩醛保护基并分离所得到的式(8)结晶化合物， 其中A为缩醛或缩酮保护基，而R为(1-6C)烷基； b)任选重结晶式(8)化合物；c)水解化合物(8)中的酯基团，得到二羟基羧酸酯衍生物(9)(其中M为氢或除钙以外的金属相反离子)或式(1)化合物；及 d)若需要，将式(9)化合物转化为式(1)化合物。本专利技术另一方面提供式(8)结晶化合物。另外，我们发现某些为BEM(4)类似物的式(7)化合物同样是晶状的，且其本身为有用中间体，若需要可重结晶以改进该原料的质量。这些结晶化合物为新型化合物且各自独立提供本专利技术另一方面。由此，本专利技术另一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸甲酯，其具有于2θ＝9.5、13.6及17.5有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸甲酯，其具有于2θ＝5.7、9.5、13.6、17.5、19.9及22.4有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸甲酯，其具有于2θ＝5.7、8.7、9.5、13.6、17.5、19.0、19.9、20.8、21.8及22.4有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸甲酯，其具有基本上如附图说明图1所示的X射线粉末衍射图。本专利技术另一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸乙酯，其具有于2θ＝15.9、18.4及19.5有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸乙酯，其具有于2θ＝15.9、18.4、19.5、23.0、24.3及25.0有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸乙酯，其具有于2θ＝5.9、8.0、12.2、15.9、18.4、19.5、19.7、23.0、24.3及25.0有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸乙酯，其具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图。本专利技术另一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸异丙酯，其具有于2θ＝7.8、11.6及15.5有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸异丙酯，其具有于2θ＝6.9、7.0、7.8、8.7、11.6及15.5有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸异丙酯，其具有于2θ＝6.9、7.0、7.8、8.7、10.4、11.6、13.0、14.7、15.5及20.2有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸异丙酯，其具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图。本专利技术另一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸正己酯，其具有于2θ＝5.3、7.1及18.9有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸正己酯，其具有于2θ＝5.3、7.1、14.2、14.8、18.9及21.4有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸正己酯，其具有于2θ＝5.3、7.1、11.4、14.2、14.8、18.9、20.1、20.4及21.4有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸正己酯，其具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图。本专利技术另一方面提供结晶(E)-7-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸乙酯，其具有于2θ＝8.1、11.3及19.9有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另一方面提供结晶(E)-7-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸乙酯，其具有于2θ＝8.1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制造（Ｅ）－７－［４－（４－氟苯基）－６－异丙基－２－［甲基（甲磺酰基）氨基］嘧啶－５－基］（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－二羟庚－６－烯酸钙盐的方法，其包括： ａ）酸解式（７）化合物中的缩醛保护基并分离所得到的式（８）结晶化合物， ＊＊＊ ７ 其中Ａ为缩醛或缩酮保护基，而Ｒ为（１－６Ｃ）烷基； ＊＊＊ ８ ｂ）任选重结晶式（８）化合物； ｃ）水解化合物（８）中的酯基团，得到二羟基羧酸酯衍生物（９）（其中Ｍ为氢或除钙以外的金属相反离子）或式（１）化合物；及 ＊＊＊ ９ ｄ）若需要，将式（９）化合物转化为式（１）化合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：T奥卡达，J霍尔博里，DDP拉凡，
申请(专利权)人：阿斯利康英国有限公司，盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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