LCZ696关键中间体的制备制造技术

LCZ696关键中间体的制备。本发明专利技术涉及LCZ696关键中间体(4S,2R)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯盐酸盐的制备方法。该方法制备的(4S,2R)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯盐酸盐的两个手性中心均来自于手性片段,不涉及使用昂贵且商业化不易大量采购的金属催化剂和手性配体,容易实现商业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属医药化学领域，涉及LCZ696关键中间体(4S,2R)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯盐酸盐的制备方法。
技术介绍
LCZ696是一种血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂,英文名为Entresto,2015年FDA基于其优异的临床试验结果批准该药作为血管紧张素Ⅱ受体阻断剂，以减少风险心力衰竭患者的心血管死亡及住院治疗慢性心力衰竭（NYHAII-IV级）和射血分数降低LCZ696。LCZ696是目前已经失去专利保护的抗高血压药物缬沙坦和一种新型抗高血压药物Sacubitril(一脑啡肽酶抑制剂)的组合药品，其结构式如下：LCZ696的制备工艺中涉及到关键中间体(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯的合成。专利WO2014/032627和专利EP1903027公开了(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸衍生物的制备方法。该方法以4-溴联苯作为起始物料,在制备格氏试剂后和手性(S)-环氧氯丙烷或(S)-环氧-叔丁基醚反应，得到相应的羟基化合物；随后羟基化合物和琥珀酰亚胺在偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦作用下发生Mitsunobu反应得到构型反转的吡咯烷-2,5-二酮中间体；后者使用浓盐酸脱除保护基和在碱性条件下发生亲核取代反应后得到相应的(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)2-氨基丙-1-醇盐酸盐；该盐的氨基使用Boc保护后的产物在NaClO/TEMPO条件下氧化伯羟基为相应的醛产物，随后发生Wittig反应和使用LiOH水解乙酯后得到(R)-5-联苯-4-基-4-Boc氨基-2-甲基戊-2-烯酸；后者在金属催化剂[RuI2(p-cymene)]2和手性配体mandyphosSL-M004-1的作用下发生不对称加氢还原，得到(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-Boc氨基-2-甲基戊酸；随后该酸进行乙酯化完成(2R,4S)-5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯的制备。该路线不仅合成步骤多，而且过程中使用到了非常昂贵且商业化不易大量采购的金属催化剂[RuI2(p-cymene)]2和手性配体mandyphosSL-M004-1，因此工业化生产受到限制。专利WO2014/032627和专利EP1903027合成路线如下：
技术实现思路
经过大量的研发实验，本专利技术开发出制备(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯的新路线，其反应方程式如下：。本专利技术的技术特征如下:1、起始原料4-溴联苯(式I)在正丁基锂的作用下生成4-联苯基锂(式II)的THF溶液,该溶液随后直接和手性(S)-环氧卤代丙烷(式III)反应,生成(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-卤代-丙-2-醇(式IV);其中式III、IV中X是卤素,优选氯。2、(S)-1-([1,1?-联苯]-4-基)-3-卤代-丙-2-醇(式III)的羟基使用硅保护基进行保护，制备(S)-1-([1,1?-联苯]-4-基)-3-卤代-2-硅氧基丙烷(式V);其中该步反应所使用的硅试剂为叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷；式V中R1是TBS或TBDPS保护基。3、(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-卤代-2-硅氧基丙烷(式V)在THF做溶剂的条件下，加入金属镁制备格氏试剂(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)--2-硅氧基丙烷-3-卤化镁(式VI)的THF溶液，然后和(R)-2-三氟甲磺酰氧丙酸叔丁酯(式VII)反应，实现(2R,4R)-5-(1,1'-联苯基)-4-硅氧基-2-甲基戊酸叔丁酯(式VIII)的制备；其中式VII中R2是三氟甲磺酰基（CF3SO2-）基团；其中式V、VI、VIII中R1是TBS或TBDPS保护基。4、(2R,4R)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-硅氧基-2-甲基戊酸叔丁酯(式VIII)在TBAF作用下进行脱除硅保护基反应实现(2R,4R)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-羟基-2-甲基戊酸叔丁酯(式IX)的制备；其中该步反应使用的溶剂选自于THF、EtOAc、Dioxane、CH3CN;其中式VIII中R1是TBS或TBDPS保护基。5、(2R,4R)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-羟基-2-甲基戊酸叔丁酯(式IX)和琥珀酰亚胺(式X)或邻苯二甲酰亚胺(式XI)发生Mitsunobu反应实现(2R,4S)-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基戊酸叔丁酯-4-基)-吡咯烷-2,5-二酮(式XII)或(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-邻苯二甲酰亚氨基-戊酸叔丁酯(式XII)的制备其中Mitsunobu反应使用的膦试剂选自于三苯基膦或三正丁基膦；所使用的偶联试剂选自于偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸异丙酯(DIAD)。6、(2R,4S)-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基戊酸叔丁酯-4-基)-吡咯烷-2,5-二酮(式XII)或(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-邻苯二甲酰亚氨基-戊酸叔丁酯(式XII)在烷基醇做溶剂的条件下用HCl脱除琥珀酰亚胺或邻苯二甲酰亚胺保护基以及叔丁基保护基，同时进行酯化反应，得到(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯盐酸盐；其中反应使用的烷基醇选自于甲醇、乙醇。使用本专利技术的工艺合成(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯盐酸盐的步骤较短，产物中的两个手性中心都是使用手性片段引入，避免了使用昂贵的且商业化不易大量采购的手性金属催化剂和手性配体试剂，容易实现商业化大生产。具体实施方式通过下面的实施例可以更具体的理解本专利技术，但其是举例说明而不是限制本专利技术的范围。实施例1:(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯代-丙-2-醇(式IV,X=Cl)的制备500ml三口瓶中，加入4-溴联苯5克和无水THF(80ml)，体系搅拌均匀后冷却至-78℃，然后氮气保护下向反应液中缓慢加入n-BuLi的正己烷溶液(1.6Minn-hexane,15ml)。滴加完毕后体系保持-78℃左右搅拌30分钟，随后缓慢升温至-10℃左右搅拌2小时。向反应体系中缓慢加入(S)-环氧氯丙烷(式III,X=Cl)的THF溶液(3克，40mlTHF)。滴加完毕后反应体系自然升温至室温反应5小时，随后向反应体系中缓本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备(2R,4S)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑氨基‑2‑甲基戊酸酯盐酸盐的工艺，(2R,4S)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑氨基‑2‑甲基戊酸酯盐酸盐具有如下化学结构式：其中R3 是甲基或乙基。

【技术特征摘要】
1.一种制备(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯盐酸盐的工艺，
(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯盐酸盐具有如下化学结构式：
其中R3是甲基或乙基。
2.权利要求1中,(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯盐酸盐是通
过式XII在盐酸和醇类溶剂下反应得到，式XII具有如下结构式：
醇类溶剂包括甲醇或乙醇。
3.权利要求2中，式XII是通过式IX和式X（琥珀酰亚胺）或XI（邻苯二甲酰亚胺）发生
Mitsunobu反应得到，式IX、式X和XI的化学结构式如下：
Mitsunobu反应使用的膦试剂选自于三苯基膦或三正丁基膦；
Mitsunobu反应偶联试剂选自于偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸异...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱小龙，胡林，邹平，王东辉，刘呈昭，邓贤明，游正伟，江中兴，
申请(专利权)人：海门慧聚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32