制备齐拉西酮的方法技术

本发明专利技术提供了由１，２－苯并噻唑－３－哌嗪基（ＢＩＴＰ）和５－（２－氯乙基）－６－１，３－二氢－吲哚－２（２Ｈ）酮（ＣＥＩ）用各种溶剂、碱和助催化剂制备齐拉西酮的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及齐拉西酮的制备方法。
技术介绍
齐拉西酮为一种抗精神病药物，其在化学上与吩噻嗪类或丁酰苯类抗精神病药物无关。齐拉西酮的化学名称如下5--1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，结构为 齐拉西酮给予宿主如哺乳动物，优选人类，用来治疗精神障碍如精神分裂症。在WO 03/070246、WO 01/91756中公开了齐拉西酮的其它用途，通过引用结合到本文中。在美国专利No.6,150,366和EP 0 965 343 A2中公开了制备平均粒径等于或小于85微米的齐拉西酮盐酸盐一水合物的方法。齐拉西酮以名称GEODON作为口服胶囊和注射用药物已上市。GEODON胶囊包含齐拉西酮的一水合物盐酸盐，并有20、40、60和80mg剂型。注射用GEODON包含齐拉西酮甲磺酸盐三水合物的冻干形式，并含有20mg碱形式的齐拉西酮。在美国专利4,831,031中公开了一种制备齐拉西酮(“ZPR”)样化合物的方法。在专利‘031的实施例16中，齐拉西酮通过在甲基-异-丁基-酮中，Na2CO3作为碱，在催化量的碘化钠(“NaI”)存在下，1，2-苯并异噻唑-3-哌嗪基(“BITP”)和5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2(2H)-酮(“CEI”)之间进行亲核反应制得。反应粗产物经色谱法纯化后的产率为～20％。美国专利Nos.5,206,366和5,388,846公开了一种，所述方法为使BITP游离碱或其盐酸盐在水中，在没有有机溶剂的情况下与CEI反应。在专利‘846实施例1中，在5倍体积的水中碳酸钠溶液与CEI和BITP盐酸盐混合。然后将混合物加热回流搅拌反应13小时，然后在室温下打浆1小时。然后将所得产物进行后处理。粗品通过在异丙醇(“IPA”)中打浆，并在四氢呋喃(“THF”)中结晶纯化。产率为83.8％(反应+结晶)，晶状固体的纯度为99.7％。在专利‘366实施例1中，齐拉西酮由以下反应制得将BITP游离碱在5倍体积的水、碳酸钠和CEI的反应混合物在没有有机溶剂的情况下在100℃反应16小时。大约回流16小时后，将反应混合物冷至室温，搅拌约1小时，然后过滤。所得粗品产率为91％，纯度为94.5％。在美国专利No.5,312,925(EP05686191)的实验部分，将碳酸盐在5倍体积水中的溶液与BITP和CEI混合，所得浆液加热回流14小时。然后冷却反应混合物，过滤。湿产物在异丙醇中重新打浆，在室温下反应2小时。在WO 03/070246的第35页，含有少量脱氯杂质的齐拉西酮通过以下方法制备将CEI与BITP在水中，在碳酸盐存在下，在回流温度反应约1天。冷却后，将所得固体在异丙醇中打浆，用THF重结晶。通过在反应前纯化CEI来控制杂质的水平。WO 01/91756公开了被称作s-甲基-二氢-齐拉西酮的齐拉西酮的衍生物。其中提供的唯一的实施例以二氢-齐拉西酮为起始原料。WO 00/59489公开了齐拉西酮的代谢产物，特别是齐拉西酮亚砜和齐拉西酮砜。WO 00/59489中提供的实施例为现在式时态，即预言的(are in the present tense，i.e.，prophetic)。WO 00/59489中齐拉西酮基本上以美国专利No.4,831,031中的方式制备。然后通过用过氧化物氧化得到亚砜和砜。WO 00/72847公开了包含齐拉西酮游离碱或药学可接受齐拉西酮酸加成盐、水、聚山梨酸酯、增粘剂和胶体二氧化硅的齐拉西酮药用组合物。BITP与CEI的反应经常产生杂质并且产率低，包括由于BITP和CEI的未消耗完而产生杂质。除在水中反应之外，一直很难找到BITP和CEI反应的合适的有机溶剂。例如，在美国专利No.4,831,031中，其中用了MIK，产率只有20％。在本领域中，需要BITP与CEI进行反应所需的有机溶剂。即使在水中发生反应，这些反应的重复进行导致BITP消耗不完，并且未被消耗的BITP的HPLC面积百分率为CEI水平的10倍。剩余的CEI和BITP的水平差异是成问题的，因为如果CEI已消耗完，剩余的BITP就无法再反应。剩余的BITP成为杂质，并导致产率下降。在本领域中需要另外的，所述方法可提高产率并消耗掉大部分的CEI和BITP。专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术提供了一种，所述方法包括以下步骤将BITP或其盐与CEI在水中，在碱和非碱性离子添加剂存在下反应，得到齐拉西酮，然后回收齐拉西酮。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种，所述方法包括以下步骤将BITP或其盐与CEI在碱和水的反应混合物中反应，其中在反应混合物中加入有机溶剂，用以加快反应速率或改善纯度图谱(purity profile)。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种，所述方法包括以下步骤将BITP或其盐与CEI在丙三醇中，在碱存在下反应，然后回收齐拉西酮。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种，所述方法包括以下步骤将BITP或其盐与CEI在极性有机溶剂中，在碱和多于0.5摩尔的助催化剂存在下，得到齐拉西酮，然后回收齐拉西酮。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种，所述方法包括以下步骤将BITP或其盐与CEI在环丁砜中，在碱存在下反应，然后回收齐拉西酮。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种，所述方法包括以下步骤将BITP或其盐与CEI在甲苯中，在碱存在下反应，然后回收齐拉西酮。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种，所述方法包括以下步骤将BITP或其盐与CEI反应，然后回收齐拉西酮，其中所述反应在高于十水碳酸钠的熔点但低于无水碳酸钠的熔点的温度下，在十水碳酸钠存在下进行。在另一个实施方案中，齐拉西酮被转化为其药学可接受盐，优选盐酸盐。附图简述附图说明图1提供了通过‘846专利中的方法和本专利技术的方法进行反应的实例的比较专利技术详述本文中所用的术语“CEI”是指5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2(2H)-酮。本文中所用的术语“BITP”是指1，2-苯并异噻唑-3-哌嗪基。本专利技术提供了适于。这些方法可适于工业生产。本专利技术公开了提供CEI与BITP反应的合适的产率的有机溶剂，特别是甲苯、环丁砜(硫杂环戊烷-1，1-二氧化物)、正丁醇和丙三醇。碳酸钠可溶于所有四种溶剂，而CEI不可以，因此，提供了一种其中所用碱不会破坏CEI的浆液反应。这些溶剂是通过广泛而艰难的找寻才得到的，因为大多数其它的有机溶剂所得的产率有限。除了发现该方法的有机溶剂之外，还发现了改善在水中进行反应的方法的多种方式。在一个实施方案中，本专利技术提供了，所述方法为将BITP或其盐与CEI在水中，在碱和非碱性离子添加剂存在下反应。本文所用的术语“非碱性离子添加剂”是指在水中的溶解不会产生碱的水可溶性盐。这种添加剂的实例包括氯化物(卤化物)(由盐酸产生)、硝酸盐(由硝酸产生)和硫酸盐(由硫酸产生)。优选的盐包括碱金属和碱土金属盐，如氯化钠和硫酸钠。但是该术语不包括碘化钠。一个碱性盐试剂的实例为碳酸钠，其碳酸盐阴离子为碱性的。优选的反应温度为约80℃至约回流温度，约回流温度为优选的。为了提高反应速率，除非碱性无机盐试剂外，该实施方案还需要用碱。在一个优选的实施方案中，所述碱被分批加入，即，至少在不同的时间分独立的两批，更优本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备齐拉西酮的方法，所述方法包括以下步骤：将ＢＩＴＰ或其盐与ＣＥＩ在水中，在碱和非碱性离子添加剂存在下反应，得到齐拉西酮，并回收齐拉西酮。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G皮拉斯基，N申卡，M门德洛维奇，T尼达姆，A巴拉诺夫，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]