制备取代的５－氨基－吡唑并［４，３－ｅ］－１，２，４－三唑并［１，５－ｃ］嘧啶的方法技术

公开了一种制备在７位有氨基烷基取代基的取代的５－氨基－吡唑并［４，３－ｅ］－１，２，４－三唑并［１，５－ｃ］嘧啶化合物的方法，其中使用氰化剂使嘧啶环环化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3－e]－1,2,4－三唑并嘧啶的方法
本专利技术涉及在7位有氨基烷基取代基的取代的5-氨基-吡唑并-1，2，4-三唑并嘧啶化合物的制备方法。背景在WO 01/92264中公开的取代的5-氨基-吡唑并-1，2，4-三唑并嘧啶化合物在中枢神经系统疾病(特别是帕金森病)的治疗中可用作A2a受体拮抗物。在WO 01/92264中公开了制备5-氨基-2-取代的吡唑并-1，2，4-三唑并嘧啶的方法，包含肼的脱水重排。Baraldi等在J.Med.Chem.，41，(1998)，p.2126-2133中公开了在7位有苯基烷基取代基的5-氨基-吡唑并-1，2，4-三唑并嘧啶的形成，其中的反应包括苯基烷基取代的肼与(乙氧基亚甲基)丙二酰基腈反应以形成取代的吡唑。Baraldi等在J.Med.Chem.，39，(1996)，p.1164-1171中公开了通过烷基化吡唑与(乙氧基亚甲基)丙二酰基腈反应形成7-取代的5-氨基-吡唑并-1，2，4-三唑并嘧啶。这两种Baraldi等的方法都是使用NH2CN完成最后的环的闭合。专利技术概述本专利技术涉及具有结构式I的化合物 或其可药用盐或溶剂合物的制备方法，其中R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或环烯基；X是C2-C6亚烷基；Y是-N(R2)CH2CH2N(R3)-、-OCH2CH2N(R2)-、-(CH2)2-NH-或 Z是R5-苯基、R5-苯基烷基、R5-杂芳基、二苯基甲基、R6-C(O)-、R6-SO2、 或苯基-CH(OH)-；或当Q是 时，Z也是苯基氨基或吡啶基氨基；或Z和Y一起是 R1是1至3个取代基，独立地选自氢、烷基、-CF3、卤素、-NO2、-NR12R13、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基；R2和R3独立地选自氢和烷基；m和n独立地是2-3；Q是 R4是1-2个独立地选自氢和烷基的取代基，或在同一碳原子上的两个R4取代基可以形成＝O；R5是1至5个独立地选自以下的取代基氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、-CN、二烷基-氨基、-CF3、-OCF3、乙酰基、-NO2、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氧基-烷氧基、烷氧基-烷氧基-烷氧基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、环烷基-烷氧基、二烷基-氨基-烷氧基、吗啉基、烷基-SO2-、烷基-SO2-烷氧基、四氢吡喃氧基、烷基羰基-烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基氧基-烷氧基、-SO2NH2或苯氧基；或相邻的R5取代基一起是-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CF2-O-或-O-CF2CF2-O-，并与它们所连接的碳原子一起形成环；R6是烷基、R5-苯基、R5-苯基烷基、噻吩基、吡啶基、环烷基、烷基-OC(O)-NH-(C1-C6)烷基-、二烷基-氨基甲基或 R9是1-2个独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、卤素、-CF3和烷氧基-烷氧基的基团；R10是1-5个独立地选自以下的取代基氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、-CN、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0-2烷基；R12是H或烷基；R13是烷基-C(O)-或烷基-SO2-；所述方法包括a)在碱存在下，使式II吡唑的羟基 与活化剂反应，得到式III化合物， 其中L是离去基团，并且在碱存在下，使式III化合物同式IV化合物偶合Z-Y-HIV而得到式V化合物 b)在催化量的酸存在下，用原甲酸三烷基酯处理式V化合物，得到式VI化合物 其中R7是烷基；c)在酸存在下，使式VI化合物与式VII的酰肼缩合H2NHN-C(O)-R VII得到式VIII化合物 并水解式VIII化合物，得到式IX化合物 d)在碱存在下，用选自氰酸酯和卤化氰的氰化剂使式IX化合物环化，得到式I的化合物。特别是，本专利技术涉及用氰化剂使式IX化合物环化以得到式I化合物。专利技术详述依据要求保护的方法制备的式I的优选化合物是那些其中R为R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡咯基或R10-苯基，更优选R1-呋喃基的化合物。R1最好为氢或卤素。另一组优选化合物是其中X是亚乙基的化合物。Y优选为 其中Q是 而Q优选为氮。优选m和n各自为2，R4为H。对于Z的优选定义是R5-苯基、R5-杂芳基、R6-C(O)-或R6-SO2-。R5优选是H、卤素、烷基、烷氧基、羟基烷氧基或烷氧基烷氧基。R6优选是R5-苯基。其中Z是R5-苯基且R5是一个选自烷氧基和烷氧基烷氧基的取代基的化合物是特别优选的。优选的烷氧基是甲氧基，而烷氧基烷氧基更优选例如甲氧基乙氧基和乙氧基乙氧基；甲氧基乙氧基是最优选的。在步骤a中，该方法的最佳实施方案是用式IV-A化合物 在步骤b中，优选的原甲酸三烷基酯是原甲酸三乙酯。该方法的最佳实施方案是在步骤c用2-糠酸酰肼(2-furoichydrazide)(式VII)，由此制备R是2-呋喃基的式I化合物。在步骤f中用于环化的优选试剂是氰酸酯。在一个优选方面，本专利技术的方法包括式I-A至I-C的化合物的制备 在一个最优选方面，本专利技术的方法包括式I-A的化合物的制备，包括a)在碱存在下，使式II吡唑的羟基 与甲磺酰氯反应，得到式IIIa化合物 然后在碱存在下，使式IIIa化合物同式IVa化合物偶合 而得到式Va化合物 b)在催化量的酸存在下，用原甲酸三甲酯处理式Va化合物，得到式VIa化合物 c)在酸存在下，使式VIa化合物与式VIIa的酰肼缩合 得到式VIIIa化合物 并水解式VIIIa化合物，得到式IXa化合物 d)在碱存在下，用选自氰酸酯和卤化氰的氰化剂使式IXa化合物环化。式II的原材料在本领域是已知的(见，如Baraldi等，J.Med.Chem.，39，(1996)，p 1165)。在步骤a中，式II化合物的羟基与包含离去基团L的活化剂反应，其中L是任选取代的烷基磺酰基或芳基磺酰基。当L是磺酰基如甲磺酰、三氟甲磺酰、乙磺酰、苯磺酰、对甲苯磺酰、对溴代苯磺酰或间硝基苯磺酰时，通常含有L的活化剂是L-卤化物，例如，甲磺酰氯。一个优选的离去基团是甲磺酰。该反应是在温度为约-20℃至约0℃、最优选约0℃，在非质子有机溶剂如CH3CN中进行。使用大约1-2当量、优选约1-1.5当量的活化剂，和大约1-2当量、优选约1-1.5当量的有机碱如二异丙基乙胺。活化的式III化合物未被分离。让式III化合物与一种式IV的胺偶合。反应在无机碱如NaOH或K2CO3存在下进行，反应温度范围为-50℃至约150℃，优选约-20℃至约0℃，最优选约-10℃。使用约1-2当量的碱。在步骤b中，通过用在非质子有机溶剂如甲苯中的1-10当量的原甲酸三烷基酯，在回流温度下在催化剂量的酸(如，约1mol％)存在下处理，使式V化合物上的氨基取代基转变为亚氨酸酯。可以使用任何有机或无机酸，但优选的酸是对甲苯磺酸。优选的原甲酸三烷基酯是原甲酸三甲酯。然后，式VI的亚氨酸酯在步骤c中与式VII的酰肼缩合。该反应在有机溶剂如甲苯，温度范围约-20℃至约110℃，在1-2当量的酸如异丁酸存在下进行。然后，式VIII化合物在酸性条件下被水解，以形成式IX的开环化合物。该酸可以是无机酸或烷基或芳基磺酸；酸的浓度并不重要，但优选是2-5本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有结构式Ⅰ的化合物或其可药用盐或溶剂合物的制备方法＊＊＊Ⅰ其中Ｒ是Ｒ↑［１］－呋喃基、Ｒ↑［１］－噻吩基、Ｒ↑［１］－吡啶基、Ｒ↑［１］－吡啶基Ｎ－氧化物、Ｒ↑［１］－噁唑基、Ｒ↑［１０］－苯基、Ｒ↑［１］－吡咯基或环烯基；Ｘ是Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］亚烷基；Ｙ是－Ｎ（Ｒ↑［２］）ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［３］）－、－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［２］）－、－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－ＮＨ－或＊＊＊，且Ｚ是Ｒ↑［５］－苯基、Ｒ↑［５］－苯基烷基、Ｒ↑［５］－杂芳基、二苯基甲基、Ｒ↑［６］－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↑［６］－ＳＯ↓［２］、＊或苯基－ＣＨ（ＯＨ）－；或当Ｑ是＊时，Ｚ也是苯基氨基或吡啶基氨基；或者Ｚ和Ｙ一起是＊＊＊Ｒ↑［１］是１至３个独立地选自以下的取代基：氢、烷基、－ＣＦ↓［３］、卤素、－ＮＯ↓［２］、－ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地选自氢和烷基；ｍ和ｎ独立地是２－３；Ｑ是＊＊＊Ｒ↑［４］是１－２个独立地选自氢和烷基的取代基，或在同一碳原子上的两个Ｒ↑［４］取代基可以形成＝Ｏ；Ｒ↑［５］是１至５个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、－ＣＮ、二烷基－氨基、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、乙酰基、－ＮＯ↓［２］、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氧基－烷氧基、烷氧基－烷氧基－烷氧基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、环烷基－烷氧基、二烷基－氨基－烷氧基、吗啉基、烷基－ＳＯ↓［２］－、烷基－ＳＯ↓［２］－烷氧基、四氢吡喃氧基、烷基羰基－烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基氧基－烷氧基、－ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］或苯氧基；或相邻的Ｒ↑［５］取代基一起是－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－Ｏ－、－Ｏ－ＣＦ↓［２］－Ｏ－或－Ｏ－ＣＦ↓［２］ＣＦ↓［２］－Ｏ－，并与它们所连接的碳原子一起形成环；Ｒ↑［６］是烷基、Ｒ↑［５］－苯基、Ｒ↑［５］－苯基烷基、噻吩基、吡啶基、环烷基、烷基－ＯＣ（Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－、二烷基－氨基甲基或烷基－＊；Ｒ↑［９］是１－２个独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、卤素、－ＣＦ↓［３］和烷氧基－烷氧基的基团；Ｒ↑［１０］是１－５个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、－ＣＮ、－ＮＨ↓［２］、烷基氨基、二烷基氨基、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］和－Ｓ（Ｏ）...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：SC扩，DJS蔡，LT特兰，P张，AD琼斯，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]