治疗剂I制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，制备该化合物的方法，它们在治疗肥胖病、精神错乱、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫症和相关病症以及神经系统紊乱（比如痴呆、多发性脑脊髓硬化症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病）和疼痛相关病症中的应用，以及含有它们的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及某些式I的N-环烷基、芳基或者杂芳基-N′-喹啉-2-基环烷基二胺，制备这些化合物的方法，它们在治疗肥胖病、精神病和神经系统紊乱中的应用以及包含它们的药物组合物。
技术介绍
黑色素浓缩激素(MCH)是一种15年前首次从鱼中分离出来的环状肽。在哺乳动物中，MCH基因表达定位于植入带和外侧下丘脑区域的腹面上(Breton等人，Molecular and Cellular Neurosciences，vol.4，271-284(1993))。脑的后部区域与比如进食和饮水的行为的控制、觉醒和运动活动相关(Baker，B.，Trends Endocrinol.Metab.5120-126(1994)，vol.5，No.3，120-126(1994))。虽然在哺乳动物中其生物学活性并没有得到完全确定，但是近期研究表明MCH促进进食和重量增加(US 5,849,708)。由此，已经提出将MCH及其激动剂用作由于AIDS、肾病或者化学疗法而引起的神经性厌食症和重量减轻的治疗剂。类似地，可以将MCH拮抗剂用作肥胖病以及其它特征为过度饮食和体重过重的病症的治疗剂。MCH突起发现于整个大脑之中，包括脊髓—感受痛觉的重要区域，这意味着经由MCH1r起作用的试剂(比如式I化合物)将可以用于治疗疼痛。在人类中已经识别了两种MCH受体(MCH1r(Shimomura等人，Biochem Biophys Res Commun 1999Aug 11；261(3)622-6)&MCH2r(Hilol等人，J Biol Chem.2001 Jun 8；276(23)20125-9))，然而其中仅有一种(MCH1r)存在于啮齿动物中(Tan等人，Genornics.2002Jun；79(6)785-92)。在缺乏MCH1r的小鼠中，对于MCH没有升高的进食反应，并且发现了瘦表型，这表明该受体负责调节MCH的进食效应(Marsh等人，Proc Natl Acad Sci USA.，2002Mar 5；99(5)3240-5)。此外，已经证实，MCH受体拮抗剂可以阻断MCH的进食效应((Takekawa等人，Eur J Pharmacol.，2002 Mar 8；438(3)129-35)，并且可以降低饮食诱发的肥胖大鼠的体重与肥胖症(Borowsky等人，Nat Med.，2002 Aug；8(8)825-30)。MCH1r的贮存分布和序列表明该受体在人类和啮齿动物中起着类似的作用。因此，已经提出MCH受体拮抗剂可以用作肥胖病以及特征为过量进食和体重过重的其它病症的治疗剂。US 3,020,283公开了某些N，N’-二甲基喹啉-2-基1，x-二氨基C1-x烷烃，其中x是2～12的整数，和N，N′-二甲基喹啉-2-基二氨基环烷烃可以用作驱虫剂。US 5,093,333公开了某些N-取代的(环氨基烷基)2-氨基喹啉化合物，所述化合物可用于治疗胆碱能系统功能减退，并且因此可以用于治疗涉及胆碱能系统的痴呆。US 4,203,988公开了某些可用于治疗胃分泌的吡啶基和喹啉基脲。WO99/55677公开了可用作抗菌剂的2-(氨基烷基氨基)喹啉-4-酮化合物。WO02/58702公开了为尾加压素II拮抗剂的取代2-(氨基烷基氨基)喹啉化合物，据称所述化合物可用于治疗特征为过度或者异常血管收缩和心肌功能障碍的疾病，并且可用于治疗CNS疾病，例如成瘾、精神分裂症、焦虑和抑郁症和比如糖尿病的代谢疾病。1，4-脱水-2，3，5-三脱氧-3-氨基]-5--D-赤戊糖醇在Bioorg.Med.Chem.Lett.13，1265-68(2003)中作为中间体被公开。WO02/096911公开了作为烟碱样受体和/或一元胺受体调节剂的杂芳基二氮杂双环烷烃化合物，所述化合物可以用作中枢神经系统调节剂。共同未决申请WO2004/087669公开了式ii化合物Q-L-Y-R1ii其中Q是任选被取代的2-喹啉基，四氢喹唑啉基或者嘧啶基，L尤其是1，4-二氨基环己基或者1，3-二氨基环戊基，Y是一个键、亚甲基、羰基或者磺酰基，和R1尤其是芳基或者杂芳基，该化合物为MCH受体拮抗剂。共同未决申请PCT/GB03/02884(WO2004/004726)公开了通式(I)化合物 其中R1表示任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基；n表示0或者1；R2表示任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基；m表示0或者1；R3表示H或者C1-4烷基；L1表示亚烷基链(CH2)r，其中r表示2或者3，或者L1表示环己基，其中分别带有R3和R4的两个氮经环己基的1，3或者1，4位连接到环己基上，或者L1表示环戊基，其中分别带有R3和R4的两个氮经环戊基的1，3位连接到环戊基上，并且此外，当R5表示9，10-桥亚甲基蒽-9(10H)-基时，基团-L1-N(R4)-一起表示通过哌啶基氮连接至L2和经哌啶基环4位连接至N-R3的哌啶基环，条件是当R5表示9，10-桥亚甲基蒽-9(10H)-基时，r只能为2；R4表示H或者任选被一个或多个以下基团取代的C1-4烷基芳基或者杂芳基；L2表示一个键或者亚烷基链(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亚烷基链任选被一个或多个以下基团取代C1-4烷基、苯基或者杂芳基；R5表示芳基(其中芳基是指苯基、萘基或者9，10-桥亚甲基蒽-9(10H)-基，其中每个基团任选被一个或多个以下基团取代卤素、C1-4烷基、苯基，或者式NR6R7的基团，其中R6和R7独立地选自H或者C1-4烷基)、杂环基团(其中在此使用的术语“杂环基团”是指噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基或者苯并噻吩基，其中每个基团任选被以下一个或多个基团取代卤素、C1-4烷基、C1-4酰基或者硝基)或者任选与苯基或者杂芳基稠合的C3-8环烷基(其中术语“杂芳基”是指噻吩基、呋喃基或者吡咯基)；以及其光学异构体和外消旋物以及其药学上可接收的盐；第一个条件是当n是0，m是1，R2是位于喹啉环4-位上的甲基，R3是H，R4是H，L1是(CH2)2或者(CH2)3或者1，4-环己基，并且L2是一个键时，那么R5不是4-甲基喹啉-2-基；和第二个条件是当n是0，m是0或者1，R2是位于喹啉环4-位上的C1-3烷氧基，R3是H或者C1-3烷基，R4是H或者C1-3烷基，L1是(CH2)3，并且L2是任选被一个或多个C1-3烷基或者苯基取代的亚甲基时，则R5不是任选被一个、两个或者三个C1-4烷基或者卤素取代的苯基、噻吩基或者吲哚基。这些化合物是可以用于治疗肥胖病及其相关病症、精神错乱、神经系统紊乱和疼痛的MCH1r拮抗剂。本专利技术放弃了在此申请中被要求和公开的化合物。在本领域中有着未被满足的需求，需要比已知化合物更为有效、更具有选择性、生物利用度更高和毒性更小的MCH受体拮抗剂。本专利技术提供另外的MCH1r拮抗剂化合物，它们可以用于治疗肥胖病及其相关病症、精神错乱、神经系统紊乱和疼痛。专利技术描述本专利技术涉及通式(I)化合物 其中R1表示任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、任选被一本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物，＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］表示任选被一个或多个氟取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基、任选被一个或多个氟取代的Ｃ↓［１－４］烷基、卤素、氰基，基团ＯＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－４］烷基，其中烷基任选被一个或多个氟原子取代，基团ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，其中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］独立地表示Ｈ或者Ｃ↓［１－４］烷基，或者Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］连同它们连接的氮原子一起表示任选含有Ｏ原子的饱和３～７元杂环，基团ＣＯＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｄ］，其中Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］独立地表示Ｈ或者Ｃ↓［１－４］烷基，或者Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］连同它们连接的氮原子一起表示饱和３～７元杂环；ｎ表示０、１、２或者３；Ｒ↑［２］表示任选被一个或多个氟取代的Ｃ↓［１－４］烷基或者任选被一个或多个氟取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基，基团ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，其中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］独立地表示Ｈ或者Ｃ↓［１－４］烷基，或者Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］连同它们连接的氮原子一起表示任选含有Ｏ原子的饱和３～７元杂环，基团ＣＯＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｄ］，其中Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］独立地表示Ｈ或者Ｃ↓［１－４］烷基，或者Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］连同它们连接的氮原子一起表示饱和３～７元杂环；ｍ表示０或者１；Ｒ↑［３］表示Ｈ或者Ｃ↓［１－４］烷基；Ｌ↑［１］表示基团（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｃ↓［３－１０］环烷基（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］，其中ｐ和ｑ独立地选自０和１，和其中环烷基可以是单环或者双环并且任选可以被桥接，条件是分别带有Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］的两个氮没有连接到相同的碳原子上，并且其中一个碳可以被Ｏ替换；或者另外，基团－Ｎ（Ｒ↑［３］）－Ｌ↑［１］－或者基团Ｌ↑［１］－Ｎ（Ｒ↑［４］）一起表示含有２～９个碳原子和分别带有Ｒ↑［３］或者Ｒ↑［４］的氮原子的饱和双环杂环；Ｒ↑［４］表示Ｈ或者任选被一个或多个以下基团取代的Ｃ↓［１－４］烷基：氟或者任选被一个或多个氟取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基；Ｌ↑［２］表示亚烷基链（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］，其中ｓ表示１、２或者３，其中亚烷基链任选被一个或多个以下基团取代：氟或者Ｃ↓［１－４］烷基；或者Ｌ↑［２］还表示与Ｒ↑［５］稠合的５～６元碳环；Ｒ↑［５］表示苯基或者萘基或者选自以下的杂环基团：噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并［ｂ］噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基、咪唑并［１，２－ａ］吡...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：E埃弗特松，T英哈德特，J林德贝格，A利努松，F吉奥尔达内托，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]