制备方法技术

本发明专利技术涉及从２－［（２Ｓ）－２－环氧乙烷基甲基］－１Ｈ－异吲哚－１，３（２Ｈ）－二酮、４－（４－氨基苯基）－３－吗啉酮和５－氯噻吩－２－羰基氯制备５－氯－Ｎ－（｛（５Ｓ）－２－氧代－３－［４－（３－氧代－４－吗啉基）苯基］－１，３－噁唑烷－５－基｝甲基）－２－噻吩甲酰胺的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及从2--1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮、4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和5-氯噻吩-2-羰基氯(carbonylchlorid)开始制备5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3--1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺的方法。在WO-A 01/47919中公开了化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3--1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，其相应于通式(I) 通式(I)的化合物用作凝血因子Xa的抑制剂，并且可用作预防和/或治疗血栓栓塞病症的药剂，特别是心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定心绞痛)、血管成形术或者主动脉冠状动脉分流术后的再闭塞和再狭窄、中风、暂时性缺血发作、周围动脉闭塞疾病、肺栓塞或者深部静脉形成血栓。WO-A 01/47919还描述从相同原料化合物2--1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(II)、4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(III)和5-氯噻吩-2-羰基氯(IV)开始制备数克的通式(I)的化合物的方法 在这种情况下，2--1H-异吲哚-1，3(2H)二酮(II)与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(III)反应而得到2-((2R)-2-羟基-3-{氨基}丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)二酮(V)。随后，用碳酰氯等价物将(V)转化为2-({(5S)-2-氧代-3--1，3-唑烷-5-基}-甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)二酮(VI)。除去邻苯二甲酰亚胺保护基得到4-{4-苯基}吗啉-3-酮(VII)，其最后与5-氯噻吩-2-羰基氯(IV)反应而得到5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3--1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)。然而，WO-A 01/47919中公开的这种方法在反应控制中显示出许多的缺点，其对于以工业规模制备通式(I)的化合物具有特别不利的作用。DE 10300111.5公开了另一种从5-氯噻吩-2-羰基氯(IV)、(2S)-3-氨基丙烷-1，2-二醇盐酸盐(VIII)和4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(III)开始合成通式(I)的化合物的方法 在这种情况下，5-氯噻吩-2-羰基氯(IV)与(2S)-3-氨基丙烷-1，2-二醇盐酸盐(VIII)反应而得到5-氯噻吩-2-羧酸((S)-2，3-二羟基丙基)-酰胺(IX)。随后，(IX)被转化为5-氯噻吩-2-羧酸((S)-3-溴-2-羟基丙基)酰胺(X)，其然后与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(III)反应而得到5-氯噻吩-2-羧酸{(R)-2-羟基-3--丙基}酰胺(XI)。最后，(XI)与碳酰氯或者碳酰氯等价物反应而得到5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3--1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)。这另一种合成方法可以以工业规模进行，然而部分使用有毒溶剂或者试剂。这本身是不利的，另外，这些有毒物质必须从最终产物(I)中除掉直到低于在产物中各种情况下规定的最大许可限度，这意味着附加的费用。本专利技术的目的渊源于此，即提供一种用于以工业规模制备化合物(I)的简化方法，避免使用有毒溶剂或者试剂，特别是在该方法的最后一步中。现已令人惊讶地发现，可以通过改变WO-A 01/47919所公开的合成方法中的某些反应参数而以较大的量以优良的收率和纯度来制备通式(I)的化合物。因此本专利技术涉及通过4-{4-苯基}吗啉-3-酮(VII)盐酸盐与5-氯噻吩-2-羰基氯(IV)反应制备通式(I)的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3--1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺的方法，其特征为使用无机碱在选自醚、醇、酮和水的溶剂中或者在其混合物中进行该反应。可被提及的合适的和优选的溶剂的实例是醚如四氢呋喃、二烷、二异丙醚或四基叔丁基醚；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或者叔丁醇；酮如甲基乙基酮、甲基异丁基酮或丙酮或者水或者两个或更多个所列溶剂的混合物。特别优选的溶剂是酮或者酮与水的混合物，特别是丙酮或者优选地丙酮与水的混合物。可被提及的合适的和优选的无机碱的实例是碱金属(例如钠和钾)和碱土金属(例如钙和镁)的氢氧化物，碱金属和碱土金属的碳酸盐或者碱金属和碱土金属的碳酸氢盐。特别优选的无机碱是氢氧化钠、碳酸钠或者碳酸氢钠，特别是碳酸钠。优选地，使用碳酸钠作为碱、在丙酮/水混合物的溶剂中进行氨基甲基唑烷酮(VII)盐酸盐与氯代噻吩羧酰氯(IV)的反应。在这种情况下，丙酮/水的比值可以在宽范围内变化，并且优选为0.5-1.5(v/v)，特别是0.9-1.1(v/v)。以这种方式首先可以避免使用致癌的吡啶，该吡啶在WO-A01/47919所述方法中和用作溶剂碱。另外根据本专利技术可以避免产物(I)的工艺上复杂的色谱提纯。通过优选地最初加装碳酸钠水溶液，向其中首先引入丙酮然后引入氨基甲基唑烷酮(VII)盐酸盐并随后引入氯代噻吩羧酰氯(IV)来进行根据本专利技术的方法。添加反应物优选在0-20℃之间，特别是在10-15℃之间进行。进行添加后，然后在40-55℃，优选在大约50℃再搅拌反应混合物。冷却至室温后，然后可以通过过滤以简单的方式分离产物。在本专利技术的优选实施方案中，使通过上述过滤获得的通式(I)的化合物的粗产物重结晶，用于在随后步骤中由乙酸的进一步提纯。也如已在WO-A 01/47919中所公开的，通过在作为溶剂的乙醇中用甲胺从唑烷酮甲基邻苯二甲酰亚胺(VI)中除去邻苯二甲酰亚胺保护基来制备氨基甲基唑烷酮(VII)。然而，进行反应后，不同于WO-A 01/47919中的描述，然后在升高的温度下将盐酸水溶液添加到反应混合物直到pH为1-4，优选为2-3。添加在升高的温度下进行，优选在50-60℃。这样，氨基甲基唑烷酮(VII)以其盐酸盐的形式简单地被分离纯净，其在这种情况下结果为晶体并且可良好地进行过滤。在WO-A 01/47919中所公开的方法(其中浓缩反应混合物后所获得的氨基甲基唑烷酮(VII)粗产物被直接用于与氯代噻吩羧酰氯(IV)的进一步反应)相反具有缺点该反应的次要组分(其存在于氨基甲基唑烷酮(VI)粗产物中)阻碍随后的最终产物(I)的制备并且还污染产物(I)。与此相反，以纯形式使用盐酸盐本身的根据本专利技术所分离的氨基甲基唑烷酮(VII)使得在与氯代噻吩羧酰氯(IV)的随后反应中提高反应控制成为可能，避免了不需要的副反应并且获得了更纯的产物，使得可避免使用复杂的色谱提纯。也如已在WO-A 01/47919中所公开的，通过使羟基氨基化合物(V)与碳酰氯等价物，例如并且优选与N，N-碳酰二咪唑的环化来制备唑烷酮甲基邻苯二甲酰亚胺(VI)。然而，反应条件不同于WO-A 01/47919所公开的那些的地方在于该反应不是在作为催化剂的二甲基氨基吡啶和作为溶剂的四氢呋喃的存在下进行的，而是根据本专利技术，没有在作为溶剂的N-甲基吡咯烷酮或者甲苯(优选甲苯)中的催化剂。这还使通过简单的过滤而不是通过复杂的色谱提纯分离所得唑烷酮甲基邻苯二甲酰亚胺(VI)成为可能。也如已在WO-A 01/47919中所公开的，通过在60℃的反应温度下在作为溶剂的含水乙醇中使(S)-环氧邻苯二甲酰亚胺(II)与苯胺并吗啉酮(III)反应来制本文档来自技高网...

【技术保护点】
通过４－｛４－［（５Ｓ）－５－（氨基甲基）－２－氧代－１，３－噁唑烷－３－基］苯基｝－吗啉－３－酮（Ⅶ）盐酸盐与５－氯噻吩－２－羰基氯（Ⅳ）的反应来制备通式（Ⅰ）的５－氯－Ｎ－（｛（５Ｓ）－２－氧代－３－［４－（３－氧代－４－吗啉基）苯基］－１，３－噁唑烷－５－基｝甲基）－２－噻吩甲酰胺的方法，其特征在于使用无机碱在选自醚、醇、酮和水的溶剂中或者在其混合物中进行该反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M贝尔维，C托马斯，J雷泽，D格罗特约翰，
申请(专利权)人：拜耳先灵制药股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]