本发明专利技术公开并要求保护作为人酪蛋白激酶Ⅰε抑制剂的取代的１Ｈ－吡咯并［３，２－ｂ］吡啶－２－甲酰胺、１Ｈ－吡咯并［３，２－ｃ］吡啶－２－甲酰胺以及１Ｈ－吡咯并［２，３－ｃ］吡啶－２－甲酰胺（式（Ⅰ）化合物）；以及利用该式（Ⅰ）的化合物治疗包括心境障碍和睡眠障碍在内的中枢神经系统疾病和障碍的方法。本发明专利技术还公开并要求保护包含式（Ⅰ）的化合物的药物组合物，和式（Ⅰ）化合物的制备方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2－b、3,2－c和2,3－c]吡啶－2－甲酰 ...的制作方法
技术介绍
1.专利
本专利技术涉及一系列取代的1H-吡咯并吡啶-2-甲酰胺、1H-吡咯并吡啶-2-甲酰胺和1H-吡咯并吡啶-2-甲酰胺。更具体地说，本专利技术涉及3-芳硫基取代和3-杂环硫基取代的1H-吡咯并吡啶-2-甲酰胺、1H-吡咯并吡啶-2-甲酰胺、1H-吡咯并吡啶-2-甲酰胺以及相关类似物。本专利技术还涉及制备这些化合物的方法。本专利技术涉及的化合物是人酪蛋白激酶I∈磷酸化活性的抑制剂，因此，可以用为药物制剂，尤其是用于治疗和/或预防与中枢神经系统相关的疾病和障碍。2.本领域描述从单细胞生物到人类，许多生物的行为都显示出节律性变化。如果在恒定不变的条件下该节律持续地重复出现，且具有一天左右的周期并对温度的依赖性很小，那么该节律就被称为“昼夜节律”(Konopka，R.J.和Benzer，S.(1971)Proc.Nat.Acad.Sci.USA 68，2112-2116)。昼夜节律由内源性生物节拍器(昼夜节律钟)产生，并且存在于包括人类、真菌、昆虫和细菌在内的大多数活体中(Dunlap，J.C.(1999)Cell 96，271-290；Hastings，J.W.et al.Circadian Rhythms，The Physiology ofBiological Timing.InProsser，C.L.ed.Neural and Integrative AnimalPhysiology，New YorkWiley-Liss(1991)435-546；Allada，R.et al.(1998)Cell 93，791-804；Kondo et al.(1994)Science 266，1233-1236；Crosthwaite，S.K.et al.(1997)Science 276，763-769；Shearman，L.P.et al.(1997)Neuron，19，1261-1269)。昼夜节律可以自我维持并保持恒定，即使是在完全黑暗的条件下也是如此。但是，它也可以被亮光和温度周期之类的环境信号同步化(校准)，而改变为新的昼/夜节律(Pittendrigh，C.S.(1993)Annu.Rev.Physiol.，55，16-54；Takahashi，J.S.(1995)Annu.Rev.Neurosci.18，531-553；Albrecht，U.et al.(1997)Cell，91，1055-1064)。昼夜节律钟对于维持生物节律是必不可少的，而且调节各种各样的昼夜节律性行为，例如每天在行为、食物摄入和睡/醒周期等方面的波动，以及生理变化，例如激素分泌和体温波动等(Hastings，M.(1997)Trends Neurosci.20，459-464；Reppert，S.M.and Weaver，D.R.(1997)Cell 89，487-490)。对于果蝇(Drosophila melanogaster)的遗传和分子研究导致了对某些昼夜节律相关基因的认识。这些研究导致了一条信号通路的发现，该信号通路可以精密地自动调节并由一种基于转录/翻译的负反馈环组成(Dunlap，J.C.(1999)Cell，96，271-290；Dunlap，J.C.(1996)Annu.Rev.Genet.30，579-601；Hall，J.C.(1996)Neuron，17，799-802)。果蝇中昼夜节律振荡器的核心元件由两种刺激性蛋白dCLOCK/dBMAL(CYCLE)，以及两种抑制性蛋白dPERIOD(dPER)和dTIMELESS(dTIM)组成。dCLOCK和dBMAL发生异二聚化而形成转录因子dCLOCK/dBMAL，该转录因子促进了两种分别名为果蝇周期基因(Drosophila Period，dper)和果蝇永恒基因(Drosophila Timeless，dtim)的表达。来自这些基因的mRNA最终被转录，分别生成dPER和dTIM蛋白。在几小时内，就在细胞质内合成了该蛋白产物dPER和dTIM并发生磷酸化，达到一个临界水平，形成异二聚体，并转移进入细胞核。一旦dPER和dTIM进入细胞核，它们就开始作为自身转录的负调节子而起作用，于是dPER和dTIM的累积量下降，dCLOCK/dBMAL又开始激活dper和dtim基因(Zylka，M.J.et al.(1998)Neuron 20，1103-1110；Lowrey，P.L.et al.(2000)288，483-491)。dper基因是控制成虫羽化(成虫从蛹中羽化)行为和活动能力方面昼夜节律必不可少的因素(Konopka，R.J.，&Benzer，S.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，68，2112-2116)。per基因的错义突变可以缩短(perS)或延长(perL)昼夜节律的周期，而无义突变(per0)则导致它们行为的无节律性(Hall，J.C.(1995)TrendsNeurosci.18，230-240)。对于哺乳动物而言，下丘脑前部的视交叉上核(SCN)是主生物钟部位(参阅Panda et al，(2002)Nature 417，329-335；Reppert，S.M.和Weaver，D.R.(1997)Cell，89，487-490)。由于亮光同时通过直接和间接的视网膜至SCN的通路而发生作用，SCN生物钟就被每天的白昼-黑夜周期调节为24小时(Klein，D.C.et al.1991)Suprachiasmatic NucleiThe Mind′s Clock，Oxford Univeristy Press，New York)。在啮齿动物的SCN中，已有3种Per基因被鉴定和克隆，并分别命名为小鼠Per1(mPer1)、mPer2和mPer3。这些哺乳动物基因的蛋白产物(mPER1、mPER2、mPER3)共有若干个相互同源区，每种哺乳动物的Per基因均编码一种具有称作PAS的蛋白质二聚化结构域的蛋白质(PER、ARNT和SIM是最早发现的共有这种功能重要的二聚化结构域的三种蛋白质，PAS是这三种蛋白质的首字母缩写词)，该PAS与昆虫PER的PAS结构域高度同源。在一昼夜中，所有Per信使RNAs(mRNAs)和蛋白质的水平均振动并密切参与生物钟正向和负向的调控，但只有mPER1和mPER2响应亮光而发生振动(Zylka，M.J.et al.(1998)Neuron 20，1103-1110.；Albrecht，U.et al.，(1997)Cell 91，1055-1064；Shearman，L.P.et al.(1997)Neuron 19，1261-1269)。果蝇tim基因的哺乳动物同源物已被克隆并被命名为mTim。然而，尚无证据证明，mPER-mTIM相互作用类似于在果蝇中所观察到的相互作用。有人提议，在哺乳动物昼夜节律钟的分子作用过程中，PER-PER的相互作用可能已经代替了PER-TIM二聚体的功能(Zylka，M.J.et al.，(1998)Neuron 21，1115-1122)。另一种可能性是PE本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物＊＊＊（Ⅰ），其中：Ｒ↓［１］是Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［２］是ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］；Ｒ↓［３］是芳基或杂环；Ｒ↓［４］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、 Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、ＣＦ↓［３］、卤素、ＳＨ、Ｓ－Ｃ↓［１－６］烷基、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］或ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］；Ｒ↓［５］是Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［６］是Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基； Ｘ是Ｓ或Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］；Ｋ、Ｌ或Ｍ之一是Ｎ，Ｋ、Ｌ或Ｍ中的另两个成员每个是Ｃ，其中Ｒ↓［４］只与Ｋ、Ｌ、Ｍ或环上另一个Ｃ原子结合；ｍ是１、２或３；以及ｎ是１或２；或其药学上可接受的盐或立体异构体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：WA麦茨，F阿莱，G迪特吕克罗塞，YM舒瓦斯莱德斯基，GB波利，DM芬克，G德夫林格，黄宝国，AM杰洛尔米尼，JA甘博亚，A乔瓦尼，JE勒尔，JT蔡，F卡马乔，WJ赫斯特，SW哈尼施，蒋渝磷，
申请(专利权)人：安万特药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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