本发明专利技术提供了新的羟基哌啶（ＨＰ）衍生物和其药学上可接受的盐，所述的羟基哌啶衍生物具有（ｉ）在相当于吡喃糖环端基异构位的位置上的正电荷；（ｉｉ）发源于吡喃糖中环氧的相应位置的短的柔性连接基团；和（ｉｉｉ）与该连接基团连接的亲脂性部分。如果亲脂性部分相当于直链长度为６个或更多个碳的烃链，则连接基团可不存在。本发明专利技术进一步提供了通过给予新的ＨＰ衍生物作为与戈谢病有关的突变型葡糖脑苷脂酶的“活性位点特异性伴侣”而治疗患有该疾病的个体的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了新的羟基哌啶(HP)衍生物和其药学上可接受的盐，所述的羟基哌啶衍生物具有(i)在相当于吡喃糖环端基异构位的位置上的正电荷；(ii)发源于吡喃糖中环氧的相应位置的短的柔性连接基团；和(iii)与该连接基团连接的亲脂性部分。或者，如果亲脂性部分相当于直链长度(linearlength)为6个或更多个碳的烃链，则连接基团可不存在。本专利技术进一步提供了通过给予新的HP衍生物作为与戈谢病有关的突变型葡糖脑苷脂酶的“活性位点特异性伴侣(chaperone)”而治疗患有该疾病的个体的方法。
技术介绍
蛋白质折叠蛋白质是在细胞质中合成的，新合成的蛋白质以大部分未折叠的状态被分泌到内质网(ER)腔内。一般而言，蛋白质折叠是由自我装配原理控制的。根据它们的氨基酸序列，新合成的多肽折叠成它们天然的构象(Anfinsen等人，Adv.Protein Chem.1975；29205-300)。在体内，蛋白质折叠是复杂的，因为环境温度和高蛋白质浓度的组合刺激聚集过程，其中通常埋藏在疏水性核中的氨基酸非特异性地与它们的邻居相互作用。为了避免这种问题，蛋白质折叠通常被一组特殊的被称为分子伴侣(molecularchaperone)的蛋白质促进，所述的分子伴侣防止初生多肽链聚集，并且与未折叠的蛋白质结合，以便蛋白质重新折叠成天然的构象(Hartl，Nature1996；381571-580)。分子伴侣事实上存在于所有类型的细胞和大多数细胞腔室中。一些分子伴侣参与蛋白质的转运，并使细胞在应激如热激和葡萄糖饥饿下存活下来。在分子伴侣中(Gething等人，Nature 1992；35533-45；Caplan，TrendsCell.Biol.1999；9262-268；Lin等人，Mol.Biol.Cell.1993；4109-1119；Bergeron等人，Trends Biochem.Sci.1994；19124-128)，Bip(免疫球蛋白重链结合蛋白，Grp78)是被最佳表征的ER伴侣(Haas，Cur.Top.Microbiol.Immunol.1991；16771-82)。象其它分子伴侣一样，Bip与ER内的许多分泌性和膜蛋白质相互作用，在它们的整个成熟过程中均可相互作用，但是在折叠顺利进行时该相互作用通常是微弱的和短暂的。一旦达到天然的蛋白质构象，分子伴侣不再与蛋白质相互作用。与不能折叠、装配或恰当糖基化的蛋白质结合的Bip变得稳定，通常之后发生该蛋白质通过ER-相关性降解作用的降解。这种过程充当ER中的“质量控制”系统，确保只有那些恰当折叠和装配的蛋白质被转运出ER供进一步成熟，而不恰当折叠的蛋白质被留下来进行随后的降解(Hurtley等人，Annu.Rev.Cell.Biol.1989；5277-307)。某些错义突变导致改变天然和恰当的蛋白质折叠的氨基酸取代。为了纠正这些错折叠，研究人员已经试图使用各种分子作为人工伴侣。已经表明高浓度的甘油、二甲基亚砜、三甲胺N-氧化物或重水在若干疾病中使突变型蛋白稳定，并且增加突变型蛋白的细胞内运输(Brown等人，Cell StressChaperones 1996；1117-125；Burrows等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2000；971796-801)。认为这些化合物是提高一般蛋白质折叠的非特异性化学伴侣，但是其起作用的机理仍然是未知的。这类化合物需要高剂量才能达到功效，这使它们难以或不适合临床使用，尽管它们可用于细胞内蛋白质折叠缺损的生化检查。另外，它们也缺乏特异性。酶的活性位点特异性伴侣引入本文作为参考的共同拥有的美国专利No.6,274,597和6,774,135公开了法布里病的新治疗策略，法布里病是一种由溶酶体α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)活性不足所导致的溶酶体贮积障碍(LSD)。α-Gal A缺乏经常是由编码导致折叠缺陷的突变型蛋白的基因突变造成的。发现给予1-脱氧半乳糖野尻霉素(DGJ)(一种有力的竞争性α-Gal A抑制剂)可有效增加突变α-Gal A(R301Q)在中性pH下的体外稳定性。在具有R301Q或Q279E突变的从法布里患者建立的淋巴母细胞中也观察到了这些结果。令人吃惊的是，用亚抑制浓度的DGJ培养细胞导致残余酶活性的大幅度增加。此外，对过度表达突变型(R301Q)α-Gal A的转基因小鼠口服给予DGJ大大升高了主要器官中的酶活性(Fan等人，Nat.Med.1999；5112-115)。这种策略的原理如下。由于突变型酶似乎在pH为中性的ER中不恰当地折叠，这已经被其在pH 7.0下的体外不稳定性证明(Ishii等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.1993；1971585-1589)，所以该酶将在从ER到高尔基体正常转运途径中被阻滞并被迅速降解。如果突变型酶能够被有效转运至溶酶体，它可以保留正常或接近正常的动力学性质，并且将保留活性，因为突变型酶在pH 5.0以下是充分稳定的。因此，目标是诱导突变型酶以调整在ER中的恰当构象。具体而言，能够诱导该酶的稳定分子构象的化合物就能用作“活性位点特异性伴侣”(ASSC)或“药理学伴侣”，使突变型酶稳定在恰当的构象，供转运至溶酶体。在酶的情况下，出人意料地发现这类化合物是该酶的竞争性抑制剂。已知酶的竞争性抑制剂占据恰当折叠酶的催化位点，导致其正确构象在体外的稳定化。发现它们也可用作体内诱导恰当酶折叠的ASSC或药理学伴侣，从而从ER质量控制系统中挽救突变型酶。共同拥有的美国专利6,583,158、6,589,964、6,599,919和Fan等人的美国申请No.10/304,395例举了对于包括戈谢病在内的许多其它溶酶体贮积疾病的ASSC策略。这些发现证明，这种使用有力的竞争性抑制剂作为ASSC以增加患者细胞中残余酶活性的治疗策略不限于法布里病，也能够应用于这种类型的酶缺乏疾病，特别是溶酶体贮积障碍。一般而言，与特定疾病有关的特定酶的有效ASSC是该酶的有力的竞争性抑制剂。出人意料的是，对于突变型酶而言，越有力的酶抑制剂可作为越好的ASSC(Fan，Trends Pharmacol Sci.2003；24355-60)。有力的β-葡糖脑苷脂酶抑制剂β-葡糖脑苷脂酶(GCase或酸性β-葡糖苷酶)是一种溶酶体水解酶，它催化葡萄糖从葡糖神经酰胺上通过水解裂解下来(Brady等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1965；18221-225)。该酶活性的不足导致葡糖神经酰胺(红细胞糖苷脂和神经节苷脂分解代谢中的一种正常中间体)在巨噬细胞溶酶体中的进行性蓄积，引起戈谢病—最常见的溶酶体贮积障碍(Beutler等人，The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease，第8版，McGraw-Hill，纽约2001，3635-3668)。关于该疾病和治疗性处置的细节将在下文描述。Sawkar等人已经报道了向成纤维细胞培养基加入GCase抑制剂引起N370S GCase活性增加2倍，这表明有力的GCase抑制剂可能在戈谢病的治疗中具有治疗意义，但是由于细胞毒性高，该特本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物：＊＊＊其中Ａ是碳或氮；Ｂ是氢、羟基、Ｎ－乙酰胺或卤素；Ｒ↑［１］是氢；取代或未取代的：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基或杂芳基烷基；－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］或－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［３］；Ｒ↑［２］是任选的短的柔性连接基团，其直链长度为约６＊至约１２＊；Ｒ↑［３］是氢，或者取代或未取代的：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基或杂芳基烷基；ｍ是１或２；Ｒ↑［５］是氢、羟基或羟甲基；Ｌ是具有１－１２个碳原子的亲脂性基团，其包括取代或未取代的：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环基、杂环烷基或杂芳基烷基；以及其药学上可接受的盐和前体药物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：樊建强，X朱，K谢斯，
申请(专利权)人：阿米库斯治疗学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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