新的苯乙胺类和苯丙胺类制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)化合物，其中Z为饱和或不饱和的3-6碳链，m为2或3，R1为氢原子、或直链或支链C1-4烷基，R2、R3和R13选自下列基团：H、OH、OR14、卤素、CO2R9、CN、CF3、NO2、NH2、COCH3、OSO2CF3、OSO2CH3、CONR10R11和OCOR12，R为(1)、(2)、(3)或(4)，其中R4、R5、R6、R7、R8、W、n3和n4具有权利要求书中所述意义，本发明专利技术还涉及所述化合物的制备方法、含有所述化合物的药物制剂以及所述化合物在治疗精神病学疾病方面的用途。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新的苯乙胺类和苯丙胺类本专利技术的领域本专利技术涉及新的苯乙胺类和苯丙胺类、它们的制备方法、含有所述苯乙胺类和苯丙胺类的药物组合物、以及所述化合物在治疗中的应用。本专利技术的目的是提供可用于治疗精神病学疾病，例如精神分裂症和其他精神病、焦虑症、抑郁症和躁狂-抑郁性精神病的新化合物。先有技术法国专利申请M7.430描述了下式化合物：其中X为氢或氯原子。该化合物具有神经镇静作用和解痉作用。从美国专利4 833 138可知下式化合物：-->根据该专利，R1和R2是一个或多个独立地选自下列基团的基团：氢、羟烷基、卤代烷基、酰基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基磺酰基、烷基羰基、卤素、烷硫基、苯基烷基、苯基烷硫基、氰基、硝基、氨基、烷氨基、磺酰基(sulfono)、烷氨基磺酰基、酰氨基、烷基酰氨基、肟基、肟基烷基、羧基、羧基烷基、羧基链烯基、噻唑基、甲基噻唑基、烷氧羰基氨基、烷氨基磺酰氨基、氨基羰基亚氨基烷基、卤代烷基羰基、吗啉代烷基羰基、氨基噻唑基、吗啉代硫代羰基烷基、二氧杂环烷基烷基、环丙基羰基、四唑基烷基、亚氨基烷基和肟基烷基；其中R3至R6各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、链烯基、羟烷基、烷氨基烷基羰基、烷氧基烷基、甘氨酰、氨基烷基、烷氨基硫代烷基、氨基烷基羰基氧基、氰基、苯基烷基、苯基烷氧基烷基、环烷基、卤代烷基、吗啉代烷基烷基、哌嗪基烷基、吖庚因基烷基、苯基烷基氨基烷基酰氨基、烷氨基羰基氧基烷基、哌啶基烷基、和哌啶基烷氨基烷基羰基；其中X选自硫、亚磺酰基和磺酰基；其中n为0或1；以及其中n为1至5的整数。所述化合物具有预防与缺氧或局部缺血症状有关的神经变性结果的作用。此外，从法国专利M7.644已知下式化合物：-->其中R代表下列各式基团：以及R′和R″代表较小的烷基，优选甲基，或者它们一起形成在两-->个氮原子之间的另一个-CH2-CH2-键。所述化合物具有解痉作用。在Journal of Hedicinal Chemistry，1989，32，1921-1926中，Glennon和其同仁描述了某些下式化合物：其中X为氢或甲氧基，n为2或3，R′为甲基或氢，以及R为甲基或N-[4-(2-邻苯二甲酰亚氨基)丁基]。所述化合物具有一些对于5-HT1A受体的亲和力。在Bull.Chim.Soc.Fr.1975，(3-4，Pt.2)，846-9中描述了一些下式化合物：这些化合物用作为制备8，13-二氮杂甾族化合物的中间体。在Khim.Geterotsikl.Soedin.1986，(4)，514-17(CA106(15)：119843z)中描述了一些下式化合物：-->这些化合物用作为合成1-芳烷基-4-酰基-2-哌嗪酮类的起始原料。本专利技术的公开按照本专利技术，已发现外消旋形式或旋光形式的新的通式I化合物或其可药用盐具有对D3受体的亲和力：其中Z为饱和的或不饱和的3-6碳链；m为2或3；R1为氢原子、或直链或支链C1-4烷基；R2、R3和R13位于苯环的邻、间或对位，并且它们可相同或不同，且选自下列基团：H、OH、OR14、卤素、CO2R9、CN、CF3、NO2、NH2、COCH3、OSO2CF3、OSO2CH3、CONR10R11、OCOR12、其中R9、R12和R14为直链或支链C1-4烷基，R10和R11可相同或不同，并且代表氢、或直链或支链C1-6烷基；-->R为1)其中R4和R5可相同或不同，并且当它们不同时，代表氢原子、直链或支链C1-5烷基、或取代或未取代的环烷基；而当它们相同时，代表直链或支链C1-5烷基；或者R4和R5一起为-(CH2)n1-，其中n1为3-7；或者2)其中R6为氢原子、直链或支链C1-6烷基，和R7为取代的或未取代的环烷基；或者R6和R7一起为-(CH2)n2-，其中n2为3-6；或者3)-->其中W为任选取代的碳环或任选取代的亚甲基，和R8为直链或支链C1-5烷基或苯基，n3为0-2；或者4)其中W为任选取代的碳环、或任选取代的亚甲基，及n4为1或2。某些化合物还具有对5-HT1A和D2受体的亲和力。这些作用使得可以使用上述定义的化合物治疗精神紊乱，例如精神病、精神分裂症和抑郁症。上述定义中的R2、R3和R13优选为氢、甲氧基、乙氧基、卤素、CN、CONR10R11、CF3、硝基或氨基；R10和R11优选为氢、甲基或乙基。上述定义中的卤素优选为氟、氯或溴。上述定义中的Z，在饱和时优选为3-6碳链，而当不饱和时为4-6碳链。上述定义中的R4和R5优选是相同的，并为直链或支链C1-4烷基；或者R4和R5一起为-(CH2)n1，n1优选为4-6。上述定义中的R6优选为氢原子或C1-3烷基。上述定义中的碳环优选为具有5-10个碳原子的单环、二环或多环，例如环戊基、环己基或环庚基。上述定义中的碳环上的取代基优选为氢原子或直链或支链C1-4-->烷基。上述定义中的环烷基优选为C3-12单环、二环或多环，例如金刚烷基、环庚基、环己基、环戊基、二环辛基、二环庚基、二环壬基、二环庚烯基、二环辛烯基、二环壬烯基。上述定义中亚甲基上的取代基优选为氢原子或C1-4烷基。最优选的是下列化合物：8-(4-{[2-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)乙基]甲氨基}丁基)-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-7，9-二酮草酸盐，N-(4-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-丙氨基}丁基)-环己基甲酰胺，N-(4-{[2-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙基]-丙氨基}丁基)-环己基甲酰胺草酸盐，N-(6-{[2-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)乙基]-甲氨基}己基)-二环[2.2.2]辛基-1-甲酰胺盐酸盐，N-(4-{异丙基-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}丁基)-二环[2.2.2]辛基-1-甲酰胺，N-(4-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-丙氨基}丁基)-金刚烷基-1-甲酰胺草酸盐，N-(4-{[2-(2-氯-4-甲氧基苯基)乙基]-丙氨基}丁基)-环己基甲酰胺草酸盐，N-(4-{[2-(2，4-二甲氧基苯基)乙基]-丙氨基}丁基)-金刚烷基-1-甲酰胺草酸盐。制备通式I化合物可通过下列方法中任一种来制备：-->其中R、R1、R2、R3、R13、Z和m如上所定义：A.以直接或逐步的方式，使通式II化合物与通式Ⅲ化合物，在适宜溶剂(例如醇、DMF、乙腈或DMSO)中在碱(例如三乙胺、氢氧化钠、或碳酸钾)以及催化量的卤化钠或卤化钾(例如KI)存在下，在环境温度或较高温度下反应较长时间，或者在适宜还原剂(例如氰基硼氢化钠或氢化锂铝)存在下反应，R—Z—X       II其中R和Z如上所定义，和X为适宜的离去基团，例如卤素、芳基磺酸酯基或烷基磺酸酯基，或者X为下式基团：其中Y为氢、羟基、卤素或烷氧基，-->其中R1、R2、R3、R13和m如上所定义。B.以直接或逐步的方式，使通式IV化合物与通式V化合物，在适宜溶剂(例如醇、DMF、乙腈或DMSO)中，在碱(例如三乙胺、氢氧化钠、或碳酸钾)和催化量的卤化钠或卤化钾(例如KI)存在下，在环境温度或较高温度下反应较长时间，或者在适宜还原剂(例如氰基硼氢化钠或氢化锂铝)存在下反应，其中R、Z和R1如上所定义，其中X、m、R2、R3和R13如上所定义。C.以直接或逐步的方式，使本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.外消旋形式或旋光形式的通式(I)的化合物或其可药用盐：其中Z为饱和的或不饱和的3-6碳链；m为2或3；R1为氢原子、或直链或支链C1-4烷基；R2、R3和R13位于苯环的邻、间或对位，并且它们可相同或不同，且选自下列基团：H、OH、OR14、卤素、CO2R8、CN、CF3、NO2、NH2、COCH3、OSO2CF3、OSO2CH3、CONR10R11、OCOR12、其中R9、R12和R14为直链或支链C1-4烷基，R10和R11可相同或不同，并且代表氢、或直链或支链C1-6烷基；R为1)其中R4和R5可相同或不同，并且当它们不同时，代表氢原子、直链或支链C1-5烷基、或取代或未取代的环烷基；而当它们相同时，代表直链或支链C1-5烷基；或者R4和R5一起为-(CH2)n1-，其中n1为3-7；或者2)其中R6为氢原子、直链或支链C1-6烷基，和R7为取代的或未取代的环烷基；或者R6和R7一起为-(CH2)n2-，其中n2为3-6；或者3)其中W为任选取代的碳环或任选取代的亚甲基，和R8为直链或支链C1-5烷基或苯基，n3为0-2；或者4)其中W为任选取代的碳环、或任选取代的亚甲基，及n4为1或2。...

【技术特征摘要】
1993.10.07 SE 9303274-61.外消旋形式或旋光形式的通式(I)的化合物或其可药用盐：其中Z为饱和的或不饱和的3-6碳链；m为2或3；R1为氢原子、或直链或支链C1-4烷基；R2、R3和R13位于苯环的邻、间或对位，并且它们可相同或不同，且选自下列基团：H、OH、OR14、卤素、CO2R8、CN、CF3、NO2、NH2、COCH3、OSO2CF3、OSO2CH3、CONR10R11、OCOR12、其中R9、R12和R14为直链或支链C1-4烷基，R10和R11可相同或不同，并且代表氢、或直链或支链C1-6烷基；R为1)其中R4和R5可相同或不同，并且当它们不同时，代表氢原子、直链或支链C1-5烷基、或取代或未取代的环烷基；而当它们相同时，代表直链或支链C1-5烷基；或者R4和R5一起为-(CH2)n1-，其中n1为3-7；或者2)其中R6为氢原子、直链或支链C1-6烷基，和R7为取代的或未取代的环烷基；或者R6和R7一起为-(CH2)n2-，其中n2为3-6；或者3)其中W为任选取代的碳环或任选取代的亚甲基，和R8为直链或支链C1-5烷基或苯基，n3为0-2；或者4)其中W为任选取代的碳环、或任选取代的亚甲基，及n4为1或2。2.权利要求1所述的化合物，其中在通式I中：R为R1为氢原子、或直链或支链C1-4烷基；R2为氢、甲氧基、乙氧基、卤素、CN、CONR10R11、硝基或氨基；R3为甲氧基、乙氧基、卤素、CN、CONR10R11、CF3、硝基或氨基；R4为直链或支链C1-4烷基；R5为直链或支链C1-4烷基，或者R4和R5一起为-(CH2)n1；R13为氢、甲氧基、乙氧基、卤素、CN、CONR10R11、CF3、硝基或氨基；Z在饱和时，为3-6碳链，...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·本特森，S·赫尔堡，N·莫赫尔，L·张，G·哈尔尼莫，D·杰克逊，B·乌尔夫，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE