作为NMDA受体活性的调节剂的噻唑并嘧啶酮类制造技术

本发明专利技术涉及用于调节NMDA受体活性的某些噻唑并嘧啶酮化合物、包含这样的化合物的药物组合物和治疗神经和精神病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及某些噻唑并嘧啶酮化合物、包含这样的化合物的药物组合物、以及利用这样的化合物和药物组合物治疗神经和精神病症、及其他疾病和医学病症的方法。本发明还涉及某些噻唑并嘧啶酮化合物，其用于调节NMDA受体活性。专利技术背景N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体在多种中枢神经系统功能如突触传递和突触可塑性以及潜在功能如调节长时程增强、长时程抑郁和体验、依赖性突触细化中起重要作用。Costa等，“ANovelFamilyofNegativeandPositiveAllostericModulatorsofNMDAReceptors(NMDA受体的负向和正向变构调节剂的新家族)”J.Pharmacol.Exp.Ther.2010,335,614-621,在614。这些受体中的兴奋性神经传递通过神经递质、L-谷氨酸和激动剂NMDA调节。PCT国际公开号WO2007/006175，第2-3段。NMDA受体是包括七个亚单位的配体门控离子通道：GluN1、GluN2A-D和GluN3A-B。Costa在615。NR2A和NR2B亚单位已牵涉到结合至该受体的谷氨酸，而NR1单位可以在受体共激动剂甘氨酸的结合中起作用。NMDA受体的谷氨酸和甘氨酸结合口袋的三维结构已被表征，允许用于设计更多的亚型特异性调节剂。这些受体的调节引起学习和记忆的变化，并且NMDA受体活性的调节剂被认为是用于神经和精神病症，包括疼痛(pain)、神经性疼痛(neuropathicpain)、炎性疼痛(inflammatorypain)、外周神经病(peripheralneuropathy)、卒中(stroke)、癫痫(epilepsy)、神经变性(neurodegeneration)、精神分裂症(schizophrenia)、药物依赖(drugaddiction)、情绪障碍(mooddisorders)、创伤后应激障碍(post-traumaticstressdisorder)、发作(seizures)、抽搐(convulsions)、年龄相关性记忆障碍(age-associatedmemoryimpairment)和抑郁(depression)的潜在治疗。Costa在614。NMDA受体活性的调节与神经保护作用、与在卒中、创伤性脑损伤(traumaticbraininjury)、缺血(ischemia)和神经退行性疾病如阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、亨廷顿病(Huntington’sdisease)、肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)和克雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease)的治疗中的应用相关。Costa在614-615。对于在NMDA受体家族成员之间展示亚型选择性的NMDA受体调节剂存在特别需要。选择性试剂将允许在减少的有害副作用可能性的情况下的最佳治疗活性。Costa在615。对于具有所需药物性质的有效NMDA受体调节剂仍然存在需要。在本
技术实现思路
中已发现某些噻唑并嘧啶酮衍生物具有NMDA受体调节活性。专利技术概述在一个方面，本专利技术涉及式II的化合物：其中Ra是C1-6烷基或C2-6烯基，其各自任选地被一个或多个Rb取代基取代；C2-6炔基；卤素；-C(O)Rc；-NRdRe；–C(O)NRdRe；-C(S)NRdRe；-C(＝N-OH)-C1-4烷基；-OC1-4烷基；-OC1-4卤代烷基；-SC1-4烷基；-SO2C1-4烷基；氰基；任选地被一个或多个Rf取代基取代的C3-6环烷基；或苯基、单环杂芳基或杂环烷基环，各个环任选地被一个或多个Rg取代基取代；其中各个Rb取代基独立地选自由以下组成的组：–OH、–C1-4烷氧基、-NRdRe、-C(O)NRdRe、-SC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、氰基、卤素、C3-6环烷基和单环杂芳基；Rc是C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基或单环、碳连接的杂环烷基；Rd是H或C1-4烷基；Re是H；任选地被–CN、-CF3、-OH或单环杂环烷基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；-OH；或–OC1-4烷氧基；或者Rd和Re与它们连接的氮一起形成杂环烷基，其任选地被C1-4烷基或-OH取代；各个Rf取代基独立地选自由以下组成的组：任选地被–OH、氰基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；-OH；卤素；C1-4卤代烷基；-CONH2；和氰基；并且各个Rg取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、-CF3、卤素、-NH2、-OCH3、氰基和–OH；R1选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基、氰基和–C(O)C1-4烷基；或者Ra和R1与它们连接的碳一起形成5至7元环，其任选地含有O或NH，并且任选地被一个或多个Rh取代基取代；其中各个Rh取代基独立地是–C(O)NRiRj、氰基，或者是任选地被–OH、-OCH3、氰基或–C(O)NRiRj取代的C1-4烷基；或者连接至同一个碳的两个Rh基团和与它们连接的碳一起形成羰基或C3-6环烷基；其中Ri和Rj各自独立地是H或C1-4烷基；R2是-Rm、–ORm或-NRmRn；其中Rm是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个Rs取代基取代；其中各个Rs取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、C2-4烯基(任选地被卤素取代)、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-OH、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基、C3-6环烷基(任选地被–OH或卤素取代)、单环杂芳基、-NH2、-NO2、-NHSO2C1-4烷基和-SO2C1-4烷基；Rn是H、C1-4卤代烷基或任选地被–OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；或者Rm和Rn与它们连接的氮一起形成吡咯烷或哌啶环，其任选地被C1-4烷基取代并且任选地稠合至苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代；R3是H或甲基；并且R4是H或氟；或其药用盐。在一个方面，本专利技术涉及式I的化合物：其中Ra是任选地被一个或多个Rb取代基取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；卤素；-C(O)Rc；-NRdRe；–C(O)NRdRe；-C(S)NRdRe；-C(＝N-OH)-C1-4烷基；-SO2C1-4烷基；氰基；任选地被一个或多个Rf取代基取代的C3-6环烷基；或苯基、单环杂芳基或杂环烷基环，各个环任选地被一个或多个Rg取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(II)的化合物：其中Ra是C1‑6烷基或C2‑6烯基，其各自任选地被一个或多个Rb取代基取代；C2‑6炔基；卤素；‑C(O)Rc；‑NRdRe；–C(O)NRdRe；‑C(S)NRdRe；‑C(＝N‑OH)‑C1‑4烷基；‑OC1‑4烷基；‑OC1‑4卤代烷基；‑SC1‑4烷基；‑SO2C1‑4烷基；氰基；任选地被一个或多个Rf取代基取代的C3‑6环烷基；或者苯基、单环杂芳基或杂环烷基环，各个环任选地被一个或多个Rg取代基取代；其中各个Rb取代基独立地选自由以下组成的组：–OH、–C1‑4烷氧基、‑NRdRe、‑C(O)NRdRe、‑SC1‑4烷基、‑SO2C1‑4烷基、氰基、卤素、C3‑6环烷基和单环杂芳基；Rc是C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基或单环、碳连接的杂环烷基；Rd是H或C1‑4烷基；Re是H；任选地被–CN、‑CF3、‑OH或单环杂环烷基取代的C1‑4烷基；C3‑6环烷基；‑OH；或–OC1‑4烷氧基；或者Rd和Re与它们连接的氮一起形成杂环烷基，其任选地被C1‑4烷基或‑OH取代；各个Rf取代基独立地选自由以下组成的组：任选地被–OH、氰基或C1‑4烷氧基取代的C1‑4烷基；‑OH；卤素；C1‑4卤代烷基；‑CONH2；和氰基；并且各个Rg取代基独立地选自由以下组成的组：C1‑4烷基、‑CF3、卤素、‑NH2、‑OCH3、氰基和–OH；R1选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、卤素、‑OC1‑4烷基、‑OC1‑4卤代烷基、氰基和–C(O)C1‑4烷基；或者Ra和R1与它们连接的碳一起形成5至7元环，其任选地含有O或NH，并且任选地被一个或多个Rh取代基取代；其中各个Rh取代基独立地是–C(O)NRiRj、氰基，或者是任选地被–OH、‑OCH3、氰基或–C(O)NRiRj取代的C1‑4烷基；或者连接至同一个碳的两个Rh基团和与它们连接的碳一起形成羰基或C3‑6环烷基；其中Ri和Rj各自独立地是H或C1‑4烷基；R2是‑Rm、–ORm或‑NRmRn；其中Rm是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个Rs取代基取代；其中各个Rs取代基独立地选自由以下组成的组：C1‑4烷基、C2‑4烯基(任选地被卤素取代)、C2‑4炔基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基‑OH、C1‑4卤代烷氧基、卤素、氰基、C3‑6环烷基(任选地被–OH或卤素取代)、单环杂芳基、‑NH2、‑NO2、‑NHSO2C1‑4烷基和‑SO2C1‑4烷基；Rn是H、C1‑4卤代烷基或任选地被–OH或C1‑4烷氧基取代的C1‑4烷基；或者Rm和Rn与它们连接的氮一起形成吡咯烷或哌啶环，其任选地被C1‑4烷基取代并且任选地稠合至苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代；R3是H或甲基；并且R4是H或氟；或其药用盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.11 CN PCT/CN2013/085031;2014.09.05 CN PCT/1.一种式(II)的化合物：
其中
Ra是C1-6烷基或C2-6烯基，其各自任选地被一个或多个Rb取代基取代；C2-6炔基；卤素；-C
(O)Rc；-NRdRe；–C(O)NRdRe；-C(S)NRdRe；-C(＝N-OH)-C1-4烷基；-OC1-4烷基；-OC1-4卤代烷基；-
SC1-4烷基；-SO2C1-4烷基；氰基；任选地被一个或多个Rf取代基取代的C3-6环烷基；或者苯基、
单环杂芳基或杂环烷基环，各个环任选地被一个或多个Rg取代基取代；
其中各个Rb取代基独立地选自由以下组成的组：–OH、–C1-4烷氧基、-NRdRe、-C(O)NRdRe、-
SC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、氰基、卤素、C3-6环烷基和单环杂芳基；
Rc是C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基或单环、碳连接的杂环烷基；
Rd是H或C1-4烷基；
Re是H；任选地被–CN、-CF3、-OH或单环杂环烷基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；-OH；或–
OC1-4烷氧基；
或者Rd和Re与它们连接的氮一起形成杂环烷基，其任选地被C1-4烷基或-OH取代；
各个Rf取代基独立地选自由以下组成的组：任选地被–OH、氰基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；-OH；卤素；C1-4卤代烷基；-CONH2；和氰基；并且
各个Rg取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、-CF3、卤素、-NH2、-OCH3、氰基和–
OH；
R1选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基、氰基和–C(O)C1-4烷基；或者Ra和R1与它们连接的碳一起形成5至7元环，其任选地
含有O或NH，并且任选地被一个或多个Rh取代基取代；
其中各个Rh取代基独立地是–C(O)NRiRj、氰基，或者是任选地被–OH、-OCH3、氰基或–C(O)
NRiRj取代的C1-4烷基；或者连接至同一个碳的两个Rh基团和与它们连接的碳一起形成羰基
或C3-6环烷基；
其中Ri和Rj各自独立地是H或C1-4烷基；
R2是-Rm、–ORm或-NRmRn；
其中Rm是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个Rs取代基取代；
其中各个Rs取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、C2-4烯基(任选地被卤素取
代)、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-OH、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基、C3-6环烷
基(任选地被–OH或卤素取代)、单环杂芳基、-NH2、-NO2、-NHSO2C1-4烷基和-SO2C1-4烷基；
Rn是H、C1-4卤代烷基或任选地被–OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
或者Rm和Rn与它们连接的氮一起形成吡咯烷或哌啶环，其任选地被C1-4烷基取代并且任
选地稠合至苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代；
R3是H或甲基；并且
R4是H或氟；
或其药用盐。
2.一种式(I)的化合物：
其中
Ra是任选地被一个或多个Rb取代基取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；卤素；-C(O)Rc；-
NRdRe；–C(O)NRdRe；-C(S)NRdRe；-C(＝N-OH)-C1-4烷基；-SO2C1-4烷基；氰基；任选地被一个或
多个Rf取代基取代的C3-6环烷基；或苯基、单环杂芳基或杂环烷基环，各个环任选地被一个
或多个Rg取代基取代；
其中各个Rb取代基独立地选自由以下组成的组：–OH、–C1-4烷氧基、-NRdRe、-C(O)NRdRe、-
SC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、氰基、卤素和单环杂芳基；
Rc是C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基或单环、碳连接的杂环烷基；
Rd是H或C1-4烷基；
Re是H；任选地被–CN、-CF3、-OH或单环杂环烷基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；-OH；或–
OC1-4烷氧基；
或者Rd和Re与它们连接的氮一起形成杂环烷基，其任选地被C1-4烷基或-OH取代；
各个Rf取代基独立地选自由以下组成的组：任选地被–OH、氰基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；-CONH2；和氰基；并且
各个Rg取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、-CF3、卤素、-NH2、-OCH3、氰基和–
OH；
R1选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；或者Ra和R1与它们连接
的碳一起形成5至7元环，其任选地含有O或NH，并且任选地被一个或多个Rh取代基取代；
其中各个Rh取代基独立地是–C(O)NRiRj、氰基，或者是任选地被–OH、-OCH3、氰基或–C(O)
NRiRj取代的C1-4烷基；或者连接至同一个碳的两个Rh基团和与它们连接的碳一起形成羰基
或C3-6环烷基；
其中Ri和Rj各自独立地是H或C1-4烷基；
R2是或-Rm、–ORm或-NRmRn；
其中Rm是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个Rs取代基取代；
其中各个Rs取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-OH、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基、C3-6环烷基、-NHSO2C1-4烷基和-SO2C1-4烷基；
Rn是H、C1-4卤代烷基或任选地被–OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
或者Rm和Rn与它们连接的氮一起形成吡咯烷或哌啶环，其任选地被C1-4烷基取代并且任
选地稠合至苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代；
R3是H或甲基；并且
R4是H或氟；
或其药用盐。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Ra是任选地被一个或多个Rb取代基取代
的C1-6烷基。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Ra是任选地被一个或两个Rb取代基取代的
C1-6烷基。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Ra是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁
基、仲丁基、叔丁基、戊基或异戊基，其各自任选地被一个或多个Rb取代基取代。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中各个Rb独立地是–OH、甲氧基、乙氧基、-
NRdRe、-C(O)NRdRe、硫代甲基、硫代乙基、甲磺酰基、乙磺酰基、氰基、氟、氯、溴、吡咯基、吡唑
基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基、唑基或噻唑基。
7.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中各个Rb独立地是–OH、-C(O)NHCH3、-CF3、甲
氧基、乙氧基、氟、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-N(CH3)2、甲磺酰基、硫代甲基、氰基、吡唑基、6-
氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基、氮杂环丁烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、吡咯烷基或羟基乙
基氨基。
8.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Ra是C1-6烯基或C1-6炔基。
9.权利要求1、2或8中任一项所述的化合物，其中Ra是乙烯基、异丙烯基或丙炔基。
10.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Ra是卤素。
11.权利要求1、2或10中任一项所述的化合物，其中Ra是溴、氯、氟或碘。
12.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Ra是-C(O)Rc；-NRdRe；–C(O)NRdRe；-C(S)
NRdRe；-C(＝N-OH)-C1-4烷基；或-SO2C1-4烷基。
13.权利要求1或12中任一项所述的化合物，其中Rc是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氟
甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶
基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
14.权利要求1、2、12或13中任一项所述的化合物，其中Rc是乙基、环丙基、甲基、氧杂环
丁烷基或三氟甲基。
15.权利要求1、2或12-14中任一项所述的化合物，其中Rd是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、
丁基、异丁基或叔丁基。
16.权利要求1、2或12-15中任一项所述的化合物，其中Re是H、甲基、乙基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：于江，吴国胜，袁步伟，伊莱沙·维尔缪，雅各布·施瓦茨，C·李，本杰明·塞勒斯，马修·沃尔格拉夫，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH