一种制备4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶的方法技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）化合物：其中，Ｘ为ＣＨ↓［２］、Ｏ、Ｓ（Ｏ）↓［２］或ＮＲ↑［１０］；Ｙ为一个键、ＣＨ↓［２］、ＮＲ↑［３５］、ＣＨ↓［２］ＮＨ、ＣＨ↓［２］ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＮＨＣＯＲ↑［３３］）、ＣＨ（ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［３４］）、ＣＨ↓［２］Ｏ或ＣＨ↓［２］Ｓ；Ｚ为Ｃ（Ｏ），或当Ｙ为一个键的时候Ｚ也可为Ｓ（Ｏ）↓［２］；Ｒ↑［１］为任选取代的芳基、任选取代的杂环基或与苯环稠合的Ｃ↓［４－６］环烷基；且Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［３２］、Ｒ↑［３３］、Ｒ↑［３４］和Ｒ↑［３５］如说明书定义；为趋化因子（尤其是ＣＣＲ３）活性调节剂（用于，例如，治疗哮喘）。本发明专利技术还提供了制备４－（３，４－二氯苯氧基）哌啶的方法，该４－（３，４－二氯苯氧基）哌啶可用作制备本发明专利技术某些化合物的中间体。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,4－二氯苯氧基)哌啶的方法
本专利技术是中国专利技术申请(专利技术名称化合物；申请号03804130.8；申请日2003年2月17日)的分案申请。本专利技术涉及具有药物活性的哌啶衍生物、制备这些衍生物的方法、包含这些衍生物的药物组合物以及这些衍生物作为活性治疗剂的用途。本专利技术还提供了制备4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶的方法，该4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶可用作制备本专利技术某些化合物的中间体。药物活性哌啶衍生物在WO01/62728、WO01/62729和WO01/62757已有公开。趋化因子为趋化性细胞因子，由多种细胞释放以将巨噬细胞、T细胞、嗜伊红粒细胞、嗜碱细胞以及嗜中性粒细胞吸引至炎症部位，并在免疫系统细胞的成熟中发挥重要作用。趋化因子在各类疾病和病症(包括哮喘和应变性疾病以及自身免疫病理(如类风湿性关节炎)和动脉粥样硬化症)的免疫和炎症反应中起着重要的作用。这些小分泌性分子是一个日益增长的8-14kDa蛋白质超家族的成员，其特征为保守的四个半胱氨酸基序。可将这个趋化因子超家族主要分为呈现特性结构基序的两组，即Cys-X-Cys(C-X-X，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)家族。根据在NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入的单个氨基酸和序列类似性来区分这两个家族。C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)的几种有效化学引诱物和活化剂。C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞但不包括嗜中性粒细胞的有效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(活化调节、正常T细胞表达和分泌)、嗜伊红粒细胞趋化蛋白和巨嗜细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。研究表明趋化因子的作用由G-蛋白偶联受体的亚族介导，其中这些受体为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗如前提到的那些病症和疾病，所以这些受体代表药物研制的好靶标。组胺为一种碱性胺，2-(4-咪唑基)-乙胺，由组氨酸经组氨酸脱羧酶的作用而形成。该物质可见于身体的绝大多数组织中，但是以高浓度存在于肺、皮肤和胃肠道中。在细胞水平的炎性细胞如肥大细胞和嗜碱细胞中储存大量的组胺。目前已经意识到，肥大细胞和嗜碱细胞的脱粒以及随后的组胺释放为负责过敏过程临床表现的基本机理。组胺通过对特异性的组胺G-蛋白偶联受体的作用而发挥其作用，主要由三种类型，H1、H2和H3。组胺H1拮抗剂包括用于治疗患有过敏性疾病尤其是鼻炎和风疹的病人的最大一类药物。H1拮抗剂可用来控制过敏反应，通过例如阻滞组胺对毛细血管后微静脉平滑肌的作用，导致脉管渗透性、渗出以及水肿减少。该拮抗剂还可阻滞组胺对c-型痛觉神经纤维上的H1受体的作用，导致搔痒和打喷嚏减少。已知病毒感染会引起肺部炎症。实验已经证实普通的感冒增加气道粘膜分泌嗜伊红粒细胞趋化蛋白增加。嗜伊红粒细胞趋化蛋白滴入鼻中可以模拟出普通感冒的一些征兆和症状。(参见，GreiffL等Allergy(1999)54(11)1204-8和Kawaguchi M等Int.Arch.Allergy Immunol.(2000)122S1 44。)专利技术概述本专利技术一方面涉及式(I)的化合物 其中X为CH2、O、S(O)2或NR10；Y为一个键、CH2、NR35、CH2NH、CH2NHC(O)、CH(OH)、CH(NHC(O)R33)、CH(NHS(O)2R34)、CH2O或CH2S；Z为C(O)，或当Y为一个键的时候Z也可为S(O)2；R1为任选取代的芳基、任选取代的杂环基或与苯环稠合的C4-6环烷基；R4为氢、C1-6烷基(任选被C3-6环烷基取代)或C3-6环烷基；R2、R3、R5、R6、R7和R8独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；m和n独立地为0或1；R9为任选取代的芳基或任选取代的杂环基；R10、R32和R35独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；R33和R34为C1-6烷基或C3-6环烷基；其中前述地芳基和杂环基部分，在可能的情况下，任选被下列基团取代卤素、氰基、硝基、羟基、氧代S(O)kR12、OC(O)NR13R14、NR15R16、NR17C(O)R18、NR19C(O)NR20R21、S(O)2NR22R23、NR24S(O)2R25、C(O)NR26R27、C(O)R28、CO2R29、NR30CO2R31、C1-6烷基(其本身任选被NHC(O)苯基单取代)、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、吗啉基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中任何前述苯基和杂芳基部分任选被下列基团取代卤素、羟基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；k和r独立地为0、1或2；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29和R30独立地为氢、C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6链烯基)、C3-6环烷基、苯基(其本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂环基(其本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或者NR13R14、NR15R16、NR20R21、NR22R23、NR26R27可独立地形成选自下述的4-7员杂环氮杂环丁烷(其本身任选被羟基或C1-4烷基取代)、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚三本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备４－（３，４－二氯苯氧基）哌啶的方法，包括下述步骤：ａ．将４－羟基哌啶与合适的碱在适当的溶剂中在室温下进行反应；以及，ｂ．将由此产生的混合物和１，２－二氯－４－氟苯在５０－９０℃，或在使用的溶剂的回流温度下进行加热。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：莉莲阿尔卡雷兹，马克弗伯，马克珀迪，布赖恩斯普林索普，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]