公开了可用于制备根据化学式（Ⅰ）的４－四唑基－４－苯基哌啶化合物的方法、组合物和中间体，其中Ａｒ↑［１］为－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或－（５－７元）杂芳基，各自为未取代的或以一个或多个Ｒ↑［２］基团取代；Ａｒ↑［２］是苯基、萘基、蒽基、菲基或－（５－７元）杂芳基，各自为未取代的或以一个或多个Ｒ↑［２］基团取代；Ｚ↑［１］和Ｚ↑［２］各自独立为－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）基团；Ｒ↑［１］为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［３］）（Ｒ↑［４］），其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立为Ｈ或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）；Ｒ↑［２］为卤素、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）、－ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）或－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）↓［２］；ｎ为１－４的整数；ｍ为０－４的整数；以及在某些实施方案中，连接至根据化学式Ⅰ化合物的哌啶环４－位的苯基部分可任选地取代有一个或多个Ｒ↑［２］基团。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于制备4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的组合物、中间体和方法。
技术介绍
疼痛是患者寻求医疗建议和治疗的最常见症状。疼痛可以是急性的或慢性的。急性疼痛通常是自限性的，而慢性疼痛可持续三个月或更长时间，并导致患者人格、生活方式、功能能力或总体生活品质发生明显改变(K.M.Foley，Pain，in CecilTextbook of Medicine 100-107，J.C.Bennett and E.Plum eds.，20thed.1996)。通常，通过施用非阿片类镇痛药如乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳(diflusinal)和萘普生，或通过施用阿片类镇痛药如吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、羟甲左吗喃、芬太尼、羟考酮和羟吗啡酮来控制疼痛。包括但不限于根据化学式I的化合物的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，可用于预防或治疗动物的疼痛或腹泻， 化学式(I)其中Ar1为-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5-7元)杂芳基，各自为未取代的或以一个或多个R2基团取代；Ar2是苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5-7元)杂芳基，各自为未取代的或以一个或多个R2基团取代；Z1和Z2各自独立为-(C1-C4烷基)基团；R1为-(CH2)nC(O)N(R3)(R4)，其中R3和R4各自独立为H或-(C1-C4烷基)；R2为卤素、-C1-C3烷基、-O-(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2；n为1-4的整数；m为0-4的整数。在某些实施方案中，连接至根据化学式I化合物的哌啶环4-位的苯基部分任选地取代有一个或多个R2基团，其中R2限定如上。化合物(7)，可用于预防或治疗动物的疼痛和腹泻的示例性4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，具有如下结构 化合物(7)(4--N，N-二甲基-2，2-二苯基-丁酰胺)在共有的递交于2003年11月13日、在2004年8月5日公开为US 2004/0152689A1的美国申请No.10/714,066中公开了示例性4-四唑基-4-苯基哌啶化合物、其合成方法及用于预防和治疗动物的疼痛或腹泻的方法，该方法包括对需要此种治疗或预防措施的动物施用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，该申请内容整体通过参考并入本文。此外，已经描述了制备其它4-苯基哌啶化合物的方法。例如Yaksh等人的美国专利No.6,573,282B1描述了洛哌丁胺(4-(p-氯苯基)-4-羟基-N，N-二甲基-α，，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺盐酸)的合成。更具体地，专利‘282描述了二甲基-(四氢-3，3-二苯基-2-亚呋喃基)溴化铵的合成以及其与p-氯苯基-4-哌啶醇缩合得到4-(p-氯苯基)-4-羟基-N，N-二甲基-α，，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺。然而，专利‘282没有描述任何包含四唑部分的化合物的合成。已经公开了关于从腈取代基形成四唑基的多种方法。例如，Berstein et al.J.Synth.Org.Chem.(1987)121133-34描述了通过在三乙基氯化铵存在下、于150℃温度下使相应的腈化合物与N-甲基吡咯烷酮中的叠氮化钠反应形成特定四唑衍生物。Demko et al.(2001)j.Org.Chem.667945-7850报道通过将含腈分子与叠氮化钠在溴化锌存在下反应而将腈取代基转化为四唑。Demko描述的反应在水溶液中进行。Bold et al.(1998)J.Med.Chem.413387-3401描述了通过利用甲氧基乙醇作为溶剂、在回流条件下将含腈分子与叠氮化钠在氯化锂存在下反应而将腈转化为相应的四唑。Moltzen et al.(1994)J.Med.Chem.374085-4099描述了杂环烯基化合物的腈部分通过在THF中、三氯化铝存在下与叠氮化钠在回流条件下反应而转化为相应的腈。尽管在所引用的文献中描述了各种方法，但是存在对于含四唑基化合物的改进制备方法的需求，甚至更具体而言，存在对于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物例如根据化学式I的化合物的改进制备方法的需求，所述化合物包括但不限于化合物(7)。在本申请第二节所引用的任何文献并非承认所述文献是本申请的现有技术。
技术实现思路
在一个实施方案中，本专利技术涉及化学式(2)的化合物， 其可用于合成根据化学式I的化合物，例如但不限于化合物(7)。在另一实施方案中，本专利技术涉及化学式(4)的化合物， 其可用于合成根据化学式I的化合物，例如但不限于化合物(7)。在又一实施方案中，本专利技术涉及化学式(9)的化合物， 其可用于合成根据化学式I的化合物，例如但不限于化合物(7)。在再一实施方案中，本专利技术涉及化学式(5)的化合物， 其可用于合成根据化学式I的化合物，例如但不限于化合物(7)。在另一实施方案中，本专利技术还涉及一种组合物，包含叠氮化钠、锌盐、含极性质子惰性溶剂的溶剂和化学式(2)的化合物。 在一个实施方案中，所述溶剂包含N-甲基吡咯烷酮和水的混合物。在另一实施方案中，本专利技术涉及一种组合物，其可用于根据化学式I的化合物(包括例如化合物(7))的合成，所述组合物包含极性质子惰性溶剂、非亲核碱、根据化学式(2)的化合物 和具有根据化学式II结构的烷基化试剂 其中n是1-4的整数；R3和R4各自独立为H或-(C1-C4烷基)；X1为-Br、-Cl或-I。在又一实施方案中，本专利技术涉及一种组合物，其可用于合成根据化学式I的化合物(包括例如化合物(7))，其包含化学式(5)的化合物 和化学式(6)的化合物 在另一实施方案中，本专利技术涉及一种组合物，其可用于合成根据化学式I的化合物(包括例如化合物(7))，所述组合物包含叠氮化钠、锌盐和化学式(8)的化合物。 在又一实施方案中，本专利技术涉及一种组合物，其可用于合成根据化学式I的化合物(包括例如化合物(7))，其包含化学式(9)的化合物 化学式(6)的化合物 和非亲核碱。在又一实施方案中，本专利技术涉及化学式(14)的化合物用于合成根据化学式I的化合物例如但不限于化合物(7)的用途。 在另一实施方案中，本专利技术涉及化学式(15)的化合物 或其盐，其可用于合成根据化学式I的化合物例如但不限于化合物(7)。在又一实施方案中，本专利技术涉及化学式(13)的化合物用于合成根据化学式I的化合物例如但不限于化合物(7)的用途。 在另一实施方案中，本专利技术涉及化学式(18)的化合物或其盐用于合成根据化学式I的化合物例如但不限于化合物(7)的用途。 在另一实施方案中，本专利技术涉及化学式(20)的化合物 或其盐，其可用于合成根据化学式I的化合物例如但不限于化合物(7)。在另一实施方案中，本专利技术涉及化学式(22)的化合物 或其盐，其可用于合成根据化学式I的化合物例如但不限于化合物(7)。在另一实施方案中，本专利技术涉及化学式(24)的化合物 或其盐，其可用于合成根据化学式I的化合物例如但不限于化合物(7)。在另一实施方案中，本专利技术涉及化学式(25)的化合物 或其盐，其可用于合成根据化学式I的化合物例如但不限于化合物(7)。在另一实施方案中，本专利技术涉及化学式(26)的化合物 或其盐，其可用于合成根据化学式I的化合物例如但不限于化本文档来自技高网...
【技术保护点】
化学式（２）的化合物 ＊＊＊ （２） 或其盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：凯文布朗，蒂莫西J多伊尔，约翰WF怀特黑德，
申请(专利权)人：欧洲凯尔特公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]
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