重度糖尿病性视网膜病的预防或治疗剂制造技术

本发明专利技术的课题是提供一种针对增殖前期糖尿病性视网膜病或／和增殖期糖尿病性视网膜病的医药、即重度糖尿病性视网膜病的预防或治疗剂。该重度糖尿病性视网膜病的预防或治疗剂是以用下述通式化学式１（式中：Ｘ表示卤素或氢原子；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］同时或分别表示氢原子、可以被取代的Ｃ１－６烷基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与氮原子一起或进一步与其它的氮原子或氧原子一起表示５～６元杂环。）表示的乙内酰脲衍生物、特别为（２Ｓ，４Ｓ）－６－氟－２′，５′－二氧螺［苯并二氢吡喃－４，４′－咪唑烷］－２－酰胺为有效成分。本药剂主要用作抑制向增殖前期糖尿病性视网膜病或／和增殖期糖尿病性视网膜病发展的抑制剂，或者增殖前期糖尿病性视网膜病或／和增殖期糖尿病性视网膜病的进展抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及乙内酰脲衍生物、特别是(2S，4S)-6-氟-2′，5′-二氧螺-2-酰胺((2S，4S)-6-fluoro-2′，5′-dioxospiro-2-carboxamide)的新的医药用途。
技术介绍
糖尿病性视网膜病是糖尿病并发病中严重的疾病。可以说糖尿病患者约40％患有糖尿病性视网膜病，从初期的单纯视网膜病开始，在增殖前期视网膜病和增殖期视网膜病阶段严重化。其中，尤其成为问题的是增殖期视网膜病，最坏时会导致失明。另外，作为中途失明的病患原因，增殖期糖尿病性视网膜病为第一位，因此亟需对策。所以，作为糖尿病性视网膜病的对策，寻求设法使之不向增殖前期视网膜病和增殖期视网膜病发展，或者设法阻止增殖前期视网膜病和增殖期视网膜病的进展的对策。在单纯视网膜病中，形成毛细血管瘤，由于血管通透性亢进，可以看到硬性白斑和视网膜浮肿。在增殖前期视网膜病中，由于视网膜血管阻塞、闭塞，可以看到由视网膜组织缺血而引起的软性白斑和IRMA(视网膜内微血管异常症)等。如果再进一步变为增殖期视网膜病，就会形成新生血管，出现玻璃体出血、牵引性视网膜脱离，引起严重的视力障碍。在视网膜病中，牵引性视网膜脱离和新生血管性青光眼是失明的两大原因。一般视网膜病中单纯视网膜病发展缓慢，通常持续3～10年。增殖前期视网膜病的时间为半年～3年，但是随着严重化，进展加快，可在数周～数月向增殖期视网膜病发展、转变。由此，从防止失明方面考虑，阻止向增殖前期视网膜病和增殖期视网膜病的发展、转变，或者设法减缓增殖前期视网膜病和增殖期视网膜病的进展是关键。在DCCT Study(在美国实施的大规模临床试验，评价针对1型糖尿病的强化胰岛素疗法的效果)和Kumamoto Study(在熊本大学实施的临床试验，评价针对2型糖尿病的强化胰岛素疗法的效果)中，表示严格的血糖控制可以预防视网膜病发病和在一定程度上防止作为轻度的非增殖期视网膜病的单纯视网膜病等轻度视网膜病的发展。可是，在作为重度的非增殖期视网膜病的增殖前期视网膜病和增殖期视网膜病中，即使进行严格的血糖控制，也无法阻止视网膜病的恶化、发展，出现只用降血糖剂无法防止不断的玻璃体出血和视网膜脱离等的现象。迄今为止，报告过几个对单纯视网膜病有效的药剂，但是尚未报告对增殖前期视网膜病、增殖期视网膜病有效的药剂。另一方面，对于增殖前期视网膜病、增殖期视网膜病，广泛视网膜光凝术(panretinalphotocoagulation)是有效而适用的，但是新生血管性青光眼的发生、糖尿病黄斑症的并发和恶化等问题也很多。此外，针对增殖期视网膜病的玻璃体手术是其有效性被大量报告的治疗方法，但是患者的负担大、并且能够实施手术的眼科医生也少等问题很多。对于本申请公司发现的包括(2S,4S)-6-氟-2′，5′-二氧螺-2-酰胺的乙内酰脲衍生物，在日本专利特开昭61-200991中记载了对于糖尿病性神经障碍的用途，在日本专利特开平4-173791中记载了对于循环系统疾病的用途，在日本专利特开平6-135968中记载了对于衰老伴随的各种疾病的用途，在日本专利特开平7-242547中记载了对于糖尿病性单纯视网膜病的用途，在日本专利特开平8-231549中记载了对于糖尿病性角膜病的用途。但是，对于增殖前期糖尿病性视网膜病和增殖期糖尿病性视网膜病，却没有报告乙内酰脲衍生物的有效性。如上所述，对于增殖前期糖尿病性视网膜病和增殖期糖尿病性视网膜病，强烈要求在医学界确立一种有效性高的治疗方法。可是，对于这种治疗药品的开发来说，迄今为止还没有报道对于重要的实验性增殖期糖尿病性视网膜病的评价模型(model)，无法表示其有效性。近年来，作为表示与人增殖期视网膜病类似病症的模型，报导有自发性糖尿病Torii(Spontaneously Diabetic ToriiSDT)大鼠，被大家关注。雄性SDT大鼠在20周龄前后，患糖尿病，如果到了高周龄，呈现出作为增殖前期视网膜病特征的IRMA(视网膜内微血管异常症)、作为增殖期视网膜病特征的视网膜出血和新生血管增殖膜的形成，患牵引性视网膜脱离。对于该大鼠，在发现有糖尿病的同时也看到胰岛纤维化和出血，但是由于WBN/Kob大鼠和BB大鼠等I型糖尿病大鼠表现的炎症性的变化小，所以说属于II型糖尿病模型。因为大多数人糖尿病是II型糖尿病，在讨论对人增殖前期糖尿病性视网膜病和增殖期糖尿病性视网膜病的有效性方面，本大鼠表现的效果提供了一些非常宝贵的数据。专利文献1日本专利特开昭61-200991专利文献2日本专利特开平4-173791专利文献3日本专利特开平6-135968专利文献4日本专利特开平7-242547专利文献5日本专利特开平8-231549
技术实现思路
本专利技术是考虑以上背景而完成的，其课题是提供一种针对增殖前期糖尿病性视网膜病或/和增殖期糖尿病性视网膜病的医药、即重度糖尿病性视网膜病的预防或治疗剂。本专利技术者们向表现出与人类似的增殖性视网膜病变的SDT大鼠长期投药(2S，4S)-6-氟-2′，5′-二氧螺-2-酰胺(以下简略为SNK-860)，调查对其病症的抑制效果。结果，明确可以有效地抑制与失明直接相关的病变和牵引性视网膜脱离的发病。即，本专利技术是以用下述通式所记载的乙内酰脲衍生物、优选(2S,4S)-6-氟-2′，5′-二氧螺-2-酰胺为有效成分的重度糖尿病性视网膜病的预防或治疗剂。化学式1 (式中X表示卤素或氢原子；R1和R2同时或分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基，或者R1和R2与氮原子一起或进一步与其它的氮原子或氧原子一起表示5～6元杂环。并且，X卤素优选氟。此外C1-6烷基优选甲基。)本专利技术的重度糖尿病性视网膜病的预防或治疗剂主要用作抑制向增殖前期糖尿病性视网膜病或/和增殖期糖尿病性视网膜病发展的抑制剂，或者增殖前期糖尿病性视网膜病或/和增殖期糖尿病性视网膜病的进展抑制剂。本专利技术使用发现有IRMA(视网膜内微血管异常症)和牵引性视网膜脱离的动物模型，明确表示本药物对重度糖尿病性视网膜病的有效性。对于迄今为止完全没有有效药物进行治疗的重度糖尿病性视网膜病，即增殖前期糖尿病性视网膜病和增殖期糖尿病性视网膜病，使药物治疗成为可能。具体实施例方式在本专利技术中，将应该考虑应用广泛视网膜光凝术的重度非增殖性的增殖前期糖尿病性视网膜病和增殖期糖尿病性视网膜病定义为重度糖尿病性视网膜病。下面，进一步详细说明本专利技术。乙内酰脲衍生物(尤其是SNK-860)，可以通过通常的制剂技术，做成例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液剂、糖浆剂而经口给药，或做成注射剂、栓剂等而非经口给药。为固态制剂时，在制剂化时可以使用药理学允许的赋形剂，例如淀粉、乳糖、精制白糖、葡萄糖、结晶纤维素、羧基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、磷酸钙、硬脂酸镁、阿拉伯树胶等。根据需要，也可以配合润滑剂、粘合剂、崩解剂、包覆剂、着色剂等。另外，为液态制剂时，可以使用稳定剂、溶解助剂、悬浊剂、乳化剂、缓冲剂、保存剂等。给药量根据症状、年龄、给药方法、剂型等有所不同，通常情况下，对于成人，优选在每日1～200mg的范围内、优选1～100mg，每日1次或分为几次，连日给药上述化合物。1.方法自发性糖尿病Torii(SDT)大鼠在约20本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种重度糖尿病性视网膜病的预防或治疗剂，其特征在于：以用下述通式表示的化合物为有效成分，＊＊＊式中：Ｘ表示卤素或氢原子；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］同时或分别表示氢原子、可以被取代的Ｃ１－６烷基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与氮原子一起或进一步与其它的氮原子或氧原子一起表示５～６元杂环。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：梯彰弘，斋藤由香，森加奈，水野邦治，
申请(专利权)人：株式会社三和化学研究所，
类型：发明
国别省市：JP[]