噻吩并[3,2-c]吡啶衍生物的制备方法及其中使用的中间体技术

通过将噻吩衍生物与２－氯苄胺衍生物反应简单制备具有高血小板聚集抑制作用和抗血栓活性的噻氯匹定和氯吡格雷。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2－c]吡啶衍生物的制备方法及其中使用的中间体的制作方法
本专利技术涉及一种制备，2-c]吡啶衍生物的方法及其中使用的中间体。
技术介绍
已知通式(1)的，2-c]吡啶衍生物显示较高的血小板聚集抑制作用和抗血栓活性，并且有利的是可作为血液循环药物用于治疗外周动脉疾病例如大脑卒中、血栓和栓塞，或者冠状动脉疾病例如心肌梗塞和心绞痛 其中R是氢或者甲氧羰基。其中R是氢时，通式(1)的化合物称作噻氯匹定，而R是甲氧羰基时，通式(1)的化合物称作氯吡格雷(参见美国专利4,051,141，4,529,596和4,847,265)。迄今为止，已经通过在反应流程A中集中示出的方法来合成噻氯匹定和氯吡格雷(参见美国专利4,127,580，4,174,448，6,043,368，4,529,596，4,847,265和5,204,469，英国专利BR 2,166,730，欧洲专利EP0 522 956A，和国际公开WO 98/51689及WO02/59128)反应流程1 如反应流程1所示，通式(1a)的噻氯匹定可通过以下步骤合成，将通式(a)的2-(2-氨乙基)噻吩和通式(b)的化合物(其中L代表离去基团，例如氯)反应，或者将通式(c)的化合物(其中L代表离去基团，例如对甲苯磺酰基)与通式(d)的邻氯苄胺衍生物反应，获得通式(e)的化合物，然后用甲酰化试剂环化化合物(e)，所述甲酰化试剂是例如甲醛、A-CH2-B(其中A代表卤素、烷氧基、烷硫基或氨基，B代表烷氧基、烷硫基、氨基或烷氧羰基氧基)或者通式 的杂环化合物，其中W代表O、NH或S。作为选择，通式(1a)的噻氯匹定也可通过以下步骤合成，用甲酰化试剂直接环化通式(a)的2-(2-氨乙基)噻吩得到通式(f)的4，5，6，7-四氢噻吩吡啶，然后将化合物(f)与通式(b)的化合物反应。类似的，可以根据以上方法得到通式(1c)的氯吡格雷外消旋物。但是外消旋物必须通过复杂的光学拆分过程转化成通式(1b)的光学纯氯吡格雷，包括将通式(1c)的外消旋物和光活性酸例如(1R)-(-)-樟脑磺酸反应，得到通式(g)的非对应异构盐，将该非对应异构盐经过一系列的分级结晶过程来增加光学纯度，然后从产物中移除残留的光活性酸。这样，该方法就以较低的收率制得通式(1b)的化合物。据此，本专利技术人经过研究，发展出一种制备光学纯氯吡格雷的简单方法，并发现当将特定的噻吩衍生物与旋光的2-氯苄胺衍生物反应时，可以用简单的方式得到高收率的光学纯氯吡格雷和噻氯匹定。专利技术简述因此，本专利技术的首要目的是提供一种用简单的方式制备光学纯氯吡格雷的全新方法。本专利技术的另一个目的是提供一种用于本专利技术方法的全新中间体。根据本专利技术的一个方面，提供一种制备通式(1)的，2-c]吡啶衍生物的方法，包括将通式(2e)的化合物与通式(3)的化合物反应 其中，R为氢或者甲氧羰基；和X′和Y′各自独立为氯、溴、甲磺酰基或对甲苯磺酰基。根据本专利技术的另一个方面，提供在制备通式(1)的化合物中用作中间体的通式(2)的化合物 其中，R1是氢、CH2X或CO2R3并且R2是CH2Y、CO2R4或CH2OR5，或者R1和R2相互合并形成-CH2-O-CH2-，其中X和Y各自独立为氯、溴、甲磺酰基或者对甲苯磺酰基；R3和R4各自独立为氢，或者直链或支链C1-6烷基；R5是C1-4烷氧甲基，例如甲氧甲基、乙氧甲基或者2-甲氧乙氧甲基，条件是当R1为氢时，R2不是羟甲基。在本专利技术中，通式(2e)的化合物可通过以下步骤制备，(i)环化通式(4)的化合物得到通式(2a)的化合物，用还原剂还原通式(2a)的化合物得到通式(2b)的化合物，并将通式(2b)的化合物与卤化剂或者磺酰化剂反应，或者(ii)直接用甲酰化剂环化2-噻吩乙醇得到通式(2d)的化合物，或者将2-噻吩乙醇和二烷氧甲烷反应得到通式(2c)的化合物，环化通式(2c)的化合物得到通式(2d)的化合物，然后将通式(2d)的化合物与卤化剂反应 其中，R3和R4各自独立为氢或者直链或支链C1-6烷基，R5是C1-4烷氧甲基，例如甲氧甲基、乙氧甲基或者2-甲氧乙氧甲基，R6和R7各自独立为直链或支链C1-6烷基。专利技术详述本专利技术作为一个整体可以用反应流程2到4来表示。反应流程2和3示出制备通式(2)化合物的过程的一个实施方案，其中通式(2)化合物在本专利技术的方法中用作中间体，反应流程(4)示出制备通式(1)的化合物的过程。反应流程2 <步骤A>首先，在步骤A中，在路易斯酸催化剂和溶剂存在的条件下将通式(4)的丙酮二羧酸酯与2，5-二羟基-1，4-二噻烷反应，后者是巯基乙醛的二聚体，得到通式(2a-1)的噻吩二酯化合物，在通式(2)的化合物中R、R2各自独立为CO2R3和CO2R4，R3和R4是甲基。在本步骤中使用的溶剂可以是质子或非质子溶剂或其混合物，其特定例子包括水、C1-4低级醇、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二乙氧基乙烷、乙腈、丙腈、丁腈、丁酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯和甲苯。尤其优选二氧杂环己烷、乙腈和丙腈。路易斯酸催化剂的代表性例子是氯化铟(III)、溴化铟(III)、三氟甲磺酸铟(III)、溴化镁、溴化锂、氯化锂和氯化锡(IV)，尤其优选溴化锂和氯化锂。以通式(4)的丙酮二羧酸酯的量为基础，催化剂的用量是0.01-1摩尔当量，优选0.1-0.2摩尔当量。以通式(4)的丙酮二羧酸酯的量为基础，2，5-二羟基-1，4-二噻烷的用量是0.5-1摩尔当量。进行本反应的温度范围是室温到所用溶剂的沸点，优选50℃到溶剂的沸点。<步骤B>然后，在步骤B中，从步骤A中获得的通式(2a-1)的噻吩二酯化合物在碱存在的条件下水解，得到通式(2a-2)的噻吩二羧酸，通式(2)的化合物中R1、R2分别为CO2R3和CO2R4，R3和R4是氢。本步骤中使用的溶剂可以是水和例如C1-4低级醇和丙酮的有机溶剂的混合物。所述碱可以是氢氧化钠和氢氧化钾，其用量为2-4摩尔当量，基于通式(2a-1)的噻吩二酯化合物的量。进行本反应的温度范围是0℃到所用溶剂的沸点，优选室温到溶剂沸点。<步骤C>在步骤C中，从步骤B中获得的通式(2a-2)的噻吩二羧酸在溶剂中用还原剂还原，得到通式(2b)的噻吩二醇，通式(2)的化合物中R1、R2分别是CH2X和CH2Y，X和Y是羟基。溶剂可优选四氢呋喃，还原剂的优选实例是与二甲硫醚或四氢呋喃形成络合物形式的硼烷，其用量为1-10摩尔当量，优选4-8摩尔当量，基于通式(2a-2)的噻吩二羧酸的量。进行本反应的温度范围是-20℃到所用溶剂的沸点，优选室温到溶剂沸点。<步骤D>作为进行步骤B和C的替代方案，可以用还原剂在溶剂中直接还原从步骤A中获得的通式(2a-1)的噻吩二酯衍生物，得到通式(2b)的噻吩二醇，如步骤D所示。在该步骤中，可以使用乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、正己烷、苯和甲苯作为溶剂，尤其优选乙醚和四氢呋喃。至于还原剂，可以使用硼氢化锂、硼氢化钠和氯化锂或溴化锂的混合物、氢化锂铝，当使用硼氢化锂和硼氢化钠时，还可以另外加入硼酸三甲酯。氢化锂铝的使用量可以是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式（１）的噻吩并［３，２－ｃ］吡啶衍生物的方法，包括将通式（２ｅ）的化合物与通式（３）的化合物或其盐反应：＊＊＊其中，Ｒ为氢或者甲氧羰基；和Ｘ′和Ｙ′各自独立为氯、溴、甲磺酰基或对甲苯磺酰基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹相旼，金银淑，金熙锡，河泰曦，徐贵贤，李宽淳，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]