9-氨基喜树碱的制备方法技术

本发明专利技术公开了制备9-氨基-20(s)-喜树碱的新方法，该方法包括还原12-硝基-20(s)-喜树碱(II)；将所得12-氨基-20(s)-喜树碱(III)转变成式(IV)的化合物，其中X为可还原除去的取代基，式(IV)化合物与硝化试剂反应，得到12位被X取代的相应式(V)9-氨基-20(s)-喜树碱，单步还原式(V)化合物得到式(I)9-氨基-20(s)-喜树碱，或还原式(V)化合物，得到12位被X取代的相应式(VI)9-氨基-20(s)-喜树碱，从式(VI)化合物中还原除去X基，得到9-氨基-20(s)-喜树碱。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种制备式（Ⅰ）9-氨基-20-（s）-喜树碱的新方法：它是一种已知的抗癌药：Wani等，J，Med.Chem.1987，30，1774-1779;Hsiang等，Cancer，Rew.49，4385-4389，8月15，1989;Cancer    Res.49，1465-1469，3月15日，1989。对于9-氨基喜树碱的全合成方法已广泛描述（US-A-4，894，456和US-A-5，053，512）。然而，该产品的全合成既不理想又不适合大规模生产，因为它包括太多的中间步骤，不仅使合成太长，而且尤其是使合成昂贵。半合成9-氨基喜树碱已有描述，例如在1984年公开的JP--->A-59-51289中，从天然产物喜树碱起始：Cancer    Chemotherapy    Reports部分1，54卷，第6期，1970年12月，461-470;J.Med.Chem.，，1980，23，554-560;Science，246卷，1989年11月，1046-1048。该半合成方法包括天然产物喜树碱的硝化，随后还原9-硝基衍生物。然而，这种硝化起初产生不需要的12-硝基基树碱衍生物（70%）和需要的喜树碱衍生物（30%）的70/30混合物。因此仅生成少量的9-硝基衍生物。分离两种硝化产物后，本身无生物活性的12-硝基衍生物（见：例如Wani  C.，Nicholas    A.W.，Wall  M.E.，J.Med.Chem.，1986，29，2358）然后必须排放，这将引起废物处理问题。有关除去不需要的12-硝基衍生物副产品的严重缺点尤其与大规模生产有关，因为需要收集和除去大量的无用12-硝基衍生物。而且，半合成方法之后，需要大量的昂贵天然喜树碱以便产生少量所需的抗癌药9-氨基喜树碱。这种方法的低总产率使生成大量的所需化合物变得困难。因此需要一种比上述概括半合成9-氨基喜树碱方法提高产率的方法。我们开发了一种满足这种目的的新方法，同时解决了由不断产生恒量不需的12-硝基喜树碱引起的废产物处理问题。根据本专利技术，在容易而且温和反应条件下该12-硝基衍生物通过转变成9-氨基喜树碱而被循环进入本方法，得到高产率而清洁的反应产物。因此，本专利技术提供了一种从式（Ⅱ）的12-硝基喜树碱制备式（Ⅰ）的-->9-氨基喜树碱的新方法，其步骤在下面方案Ⅰ中举例说明：方案Ⅰ其中X为一种可还原除去的基团。该方法包括将式（Ⅱ）的12-硝基衍生物还原转化成式（Ⅲ）的12-氨基衍生物。该中间体依次转变成相应的重氮衍生物，它就地转变成式（Ⅳ）的化合物，其中X为一种可还原除去的基团如一种卤原子。硝化式（Ⅳ）的12-取化衍生物具有高选择性，并产生相应的式（Ⅴ）9-硝基-12-取代衍生物。随后还原式（Ⅴ）的化合物，得到式（Ⅰ）的9-氨基喜树碱，可一步直接得到式（Ⅰ）的化合物，或也可分两步得到式（Ⅰ）的化合物，首先将一种式（Ⅴ）的化合物还原成一种式-->（Ⅵ）的化合物，然后，将一种式（Ⅵ）的化合物，然后，将一种式（Ⅵ）的化合物还原成一种式（Ⅰ）的化合物。式（Ⅵ）的化合物可不必分离。在上面引用的JP-A-59-51289中和在出版的文献（例如见Chem.pharm，Bull.1991，39，3183）中已公开了关于喜树碱分子的很多化学问题，包括将12-氨基转变成相应的12-卤代衍生物，但它仅用于合成生物学上用于评价的化合物的目的。12取代化合物的生物学上无用（例如见Crow，R.T.，Crothers，D.M.J.Med.Chem.1992，35，4160）及化学困难阻止了对12-取代喜树碱衍生物的其它可能改变的任何努力。尤其是，在该分子12-取代衍生物上引入硝基不是已知的，并且看起来成问题，因为它可能引起衍生物的混合物：事实上，环体系的不同位置可能发生反应。而且，对于除去化合物（Ⅴ）或（Ⅵ）的X基，必须强调：虽然还原除去喹啉中卤原子是众所周知的（例如见Jones，G.杂环化合物化学，32，I.P.604-611），其中一般来说存在碱被认为是有利的，以便得到温和的反应条件，相反，尽管对喜树碱化学问题进行了几年的努力，但是还不知道怎么除去喜树碱衍生物的基团（例如除去卤素基团），更不用说已经知道喜树碱衍生物对碱极其敏感，因此依靠碱将是成问题的。令人惊奇的是，现在我们发现：在有机或无机非亲核碱存在下可以从喜树碱中除去例如卤原子。本专利技术包括这方面并且也基于观察-->到喜树碱分子中9-氨基的极弱碱性和亲核性质。确实，还原式（Ⅴ）9-硝基-12-取代衍生物中的9-硝基将产生9-氨基功能度，如此形成的9-氨基然后可作为原地产生的弱非亲核碱，且原则上促进还原除去X基，而不分解。另一方面，在式（Ⅴ）化合物中彼此对位上存在两个取代基可以预料将有不希望的影响，妨碍双还原步或使其变难;可以预料所需产物的低产率或分解。无论如何，上面结合反应顺序的全合成示意方案从来没有报导过，以前也未认识或开发其潜在应用。本专利技术提供了一种制备式（Ⅰ）9-氨基喜树碱的方法，该方法包括：（1）还原式（Ⅱ）的化合物-->所以得到式（Ⅲ）的化合物（2）将式（Ⅲ）的化合物转变成一种式（Ⅳ）的化合物其中X为可还原除去的基团;（3）一种式（Ⅳ）的化合物与一种硝化试剂反应，得到一种式（Ⅴ）的化合物-->其中X如上面定义，和（4）一步还原一种式（Ⅴ）的化合物，得到式（Ⅰ）的9-氨基喜树碱，或也可以（5）还原一种式（Ⅴ）的化合物，得到式（Ⅵ）的化合物其中X如上面定义，和（6）还原除去式（Ⅵ）化合物中的X基，得到式（Ⅰ）的9-氨基喜树碱。X基优选为一种卤素，如Cl，I，Br或F，更优选Cl或Br。例如可用适当的还原剂或在适当还原剂存在下用适当催化剂通过催化还原将式（Ⅱ）的化合物还原成式（Ⅲ）的化合物。例如，可按照J.March，高等有机化学，第3版，1103中描述进行。例如，在大约-20℃到大约60℃在适当溶剂如稀或浓含水HCl，稀含水质子酸，水，乙醇，甲醇，或其混合物中用还原剂如SnCl2，或其它金属或金属盐和Zn或Fe及其盐可进行还原几分钟到几天的一段时间如从大约5分钟到大约3天，如从4小时到24小时;或在大约0℃到大约100℃的某一温度下在大约1atm到大约100atm的压力下在适当溶-->剂如二甲基甲酰胺（DMF），MeOH，乙酸，CHCl3，二噁烷或其混合物中在氢分子或氢源如甲酸三乙基铵，甲酸，三下基氢化锡，环己二烯等存在下，通过使用还原硝基的催化量金属如钯，氧化铂，铂，铑或钌来还原一段时间，如从几分钟如5分钟到H2停止消耗如大约3天。用一种适当的试剂如一种卤化铜（Ⅰ）通过生成不需要从反应混合物中分离的一种重氮衍生物可将式（Ⅲ）的化合物转变成一种式（Ⅳ）的化合物，于大约-20℃到大约100℃的温度下用适当的重氮化试剂如NaNO2或含水稀质子酸如HCl，HBr或H2SO4中或在有机溶剂中的有机亚硝酸化物可进行重氮化反应一段时间，可以从几分钟到几小时，如从大约5分钟到大约24小时。然后在大约0℃到大约100℃的某一温度下任选在可用于溶剂的相应氢卤酸存在下所得的溶液可与从化学计算量到大量过量如过量近10-倍摩尔的卤化铜（Ⅰ）如CuCl或CrBr反应，或与碘离子反应一段时间，可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
1、一种制备式(Ⅰ)9-氨基喜树碱的方法该方法包括：(1)还原式(Ⅱ)的化合物(Ⅱ)所以得到式(Ⅲ)的化合物(Ⅲ)(2)将式(Ⅲ)的化合物转变成一种式(Ⅳ)的化合物(Ⅳ)其中X为可还原除去的基团；(3)一种式(Ⅳ)的化合物与一种硝化试剂反应，得到一种式(Ⅴ)的化合物(Ⅴ)其中X如上面定义，和(4)一步还原一种式(Ⅴ)的化合物，得到式(Ⅰ)的9-氨基喜树碱，或也可以(5)还原一种式(Ⅴ)的化合物，得到式(Ⅵ)的化合物(Ⅵ)其中X如上面定义，和(6)还原除去式(Ⅵ)化合物中的X基，得到式(Ⅰ)的9-氨基喜树碱。

【技术特征摘要】
1993.08.06 GB 9316352.51、一种制备式(Ⅰ)9-氨基喜树碱的方法该方法包括：(1)还原式(Ⅱ)的化合物(Ⅱ)所以得到式(Ⅲ)的化合物(Ⅲ)(2)将式(Ⅲ)的化合物转变成一种式(Ⅳ)的化合物(Ⅳ)其中X为可还原除去的基团；(3)一种式(Ⅳ)的化合物与一种硝化试剂反应，得到一种式(Ⅴ)的化合物(Ⅴ)其中X如上面定义，和(4)一步还原一种式(Ⅴ)的化合物，得到式(Ⅰ)的9-氨基喜树碱，或也可以(5)还原一种式(Ⅴ)的化合物，得到式(Ⅵ)的化合物(Ⅵ)其中X如上面定义，和(6)还原除去式(Ⅵ)化合物中的X基，得到式(Ⅰ)的9-氨基喜树碱。2、按照权利要求1的方法，其中X为卤素。3、按照权利要求1或2的方法，其中通过使用SnCl2，Zn或Fe作为还原剂或通过使用钯，氧化铂，铂，铑或钌催化氧化来实现步骤（1）。4、按照前述权利要求中任一个的方法，其中通过式（Ⅲ）化合物的重氮化作用和该重氮化作用产物与CuCl或CuBr反应来实现步骤（2）。5、按照前述权利要求中任一个要求的方法，其中步骤（3）中的硝化剂选自硝酸，硝酸与硫酸的混合物，硝酸钾;硝酸和三氟化硼;及硝酸和三氟甲磺酸酐。6、按照前述权利要求中任一个的方法，其中步骤（4）中的还原剂或用于步骤（5）和（6）的还原剂选自分子氢，甲酸三乙铵，甲酸，三丁基氢化锡和环己二烯。7、按照前述权利要求中任一个的方法，该方法包括：（a）硝化式（Ⅶ）的喜树碱得到9-硝基-20-（s）-喜树碱和12-硝基-20（s）-喜树碱;（b）从12-硝基-20（s）-喜树脂中分离9-硝基-20（s）-...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·比德西，W·卡布里，I·坎蒂尼，F·萨里尼，
申请(专利权)人：药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT