用于制备东莨菪醇酯的方法技术

本发明专利技术提供了用于制备东莨菪醇酯的方法。本发明专利技术涉及用于制备东莨菪醇酯以及它们的季盐的新方法。尤其是，本发明专利技术涉及一种用于制备噻托溴铵的方法、包括噻托溴铵的药物组合物以及这样的组合物在治疗呼吸障碍中的应用。

【技术实现步骤摘要】
本申请为申请日为2009年1月9日，申请号为200980101777.4，专利技术名称为“用于制备东莨菪醇酯的新方法”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及用于制备东莨菪醇酯(scopineesters)以及它们的季盐的新方法。尤其是，本专利技术涉及一种用于制备噻托溴铵的方法、包括噻托溴铵的药物组合物以及这样的组合物在治疗呼吸障碍中的应用。
技术介绍
首先披露在欧洲专利申请EP418716中的噻托溴铵(1)是一种对毒蕈碱性受体具有特异性的高度有效的抗胆碱能药，并且它目前被批准用于治疗呼吸障碍，诸如哮喘或包括慢性支气管炎和肺气肿的慢性阻塞性肺病(COPD)。噻托溴铵以低(微克)治疗剂量使用并且因此对于开发一种用于商业制备噻托溴铵的工业方法来说是特别必要的，该工业方法确保制备的产物不仅具有良好的经济产率而且还具有优越的纯度。用于制备噻托溴铵的方法首先在EP418716中报道。该合成噻托溴铵的方法描述了，在第一步骤中，东莨菪醇(2)与二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(4)进行酯交换反应以形成二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪醇酯(3)，在该申请中我们将其称作噻托铵碱(tiotropiumbase)。然后用甲基溴使酯(3)季铵化以形成噻托溴铵。然而，使用诸如钠金属的危险试剂用于酯交换步骤以形成噻托铵碱(3)。此外，用于制备噻托铵碱(3)的产率很低，其中HPLC纯度为约45-50％-残留的杂质为二(2-噻吩基)乙醇酸(5)。报道的方法还是不方便的，因为噻托铵碱(3)需要在季铵化作用之前被分离并纯化以获得噻托溴铵(1)。在美国专利US6486321、US6506900、US6610849和US6747153中报道的可替换方法描述了从托品醇盐酸盐(tropenolhydrochloride)开始制备噻托溴铵。然而，这些方法是不方便的，因为它们是涉及许多合成步骤的复杂步骤并且在合成途径以后需要环氧化反应以形成东莨菪醇酯部分。在美国专利US6747154中报道的可替换方法描述了经由在二(2-噻吩基)乙醇酸与季铵化的衍生的东莨菪醇甲基溴之间的直接偶联反应来制备噻托溴铵。虽然这是短的、直接的合成，但该方法需要使用昂贵的偶联剂诸如羰基二咪唑、羰基二-1,2,4-三唑、乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺。此外，该方法存在其它缺点，因为反应在低的(零度以下的)温度下进行，因此必须采用诸如氢化锂的危险试剂，并且纯化的产物的产率是有限的。本专利技术的专利技术人对通过最方便且最短的途径来制备高纯度的噻托铵(tiotropium)以及相关的化合物感兴趣，该途径避免使用危险和/或环境不适合的试剂。在如上所述的现有技术中报道的方法对于商业制备纯产物来说是并不是非常有效的或者非常不方便，并且需要可替换的方法。专利技术目的因此，本专利技术的一个目的是提供一种用于制备噻托溴铵(1)、噻托铵碱(3)以及相关化合物的有效的、简单的且无危险的方法。定义对于本专利技术来说，“烷基”基团被定义为单价饱和烃，该单价饱和烃可以是直链的或支链的，或者可以是或包括环状基团。烷基基团可以可选地被取代，并且在其碳骨架中可以可选地包括一个或多个杂原子N、O或S。优选地，烷基基团是直链的或支链的。优选地，烷基基团没有被取代。优选地，烷基基团在其碳骨架中并不包括任何杂原子。烷基基团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、环己基和环庚基基团。优选地，烷基基团是C1-12烷基基团，优选C1-6烷基基团。优选地，环烷基基团是C3-12环烷基基团，优选C5-7环烷基基团。“烯基”基团被定义为包括至少一个碳-碳双键的单价烃，该单价烃可以是直链的或支链的，或者可以是或包括环状基团。烯基基团可以可选地被取代，并且在其碳骨架中可以可选地包括一个或多个杂原子N、O或S。优选地，烯基基团是直链的或支链的。优选地，烯基基团没有被取代。优选地，烯基基团在其碳骨架中并不包括任何杂原子。烯基基团的实例是乙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、环己烯基以及环庚烯基基团。优选地，烯基基团是C2-12烯基基团，优选C2-6烯基基团。优选地，环烯基基团是C3-12环烯基基团，优选C5-7环烯基基团。“炔基”基团被定义为包括至少一个碳-碳三键的单价烃，该单价烃可以是直链的或支链的，或者可以是或包括环状基团。炔基基团可以可选地被取代，并且在其碳骨架中可以可选地包括一个或多个杂原子N、O或S。优选地，炔基基团是直链的或支链的。优选地，炔基基团没有被取代。优选地，炔基基团在其碳骨架中并不包括任何杂原子。炔基基团的实例是乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基和丁-2-炔基基团。优选地，炔基基团是C2-12炔基基团，优选C2-6炔基基团。优选地，环炔基基团是C3-12环炔基基团，优选C5-7环炔基基团。“芳基”基团被定义为单价芳香烃。芳基基团可以可选地被取代，并且在其碳骨架中可以可选地包括一个或多个杂原子N、O或S。优选地，芳基基团没有被取代。优选地，芳基基团在其碳骨架中并不包括任何杂原子。芳基基团的实例是苯基、萘基、蒽基、菲基、噻吩基和呋喃基基团。优选地，芳基基团是C4-14芳基基团，优选C6-10芳基基团。对于本专利技术来说，在基团的组合称作一个部分，例如，芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基的情况下，最后提及的基团包含通过其将该部分连接至分子的剩余部分的原子。芳烷基基团的典型实例是苄基。“烷氧基”基团被定义为-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-芳基、-O-芳烷基、-O-芳烯基、-O-芳炔基、-O-烷芳基、-O-烯芳基或-O-炔芳基基团。优选地，“烷氧基”基团是-O-烷基或-O-芳基基团。最优选地，“烷氧基”基团是-O-烷基基团。“卤素”基团是氟基、氯基、溴基或碘基。对于本专利技术来说，可选取代的基团可以被-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-SH、-NH2、-CN、-NO2、-COOH、-Ra-O-Rb、-Ra-S-Rb、-Ra-N(Rb)2、-Ra-N(Rb)3+、-Ra-P(Rb)2、-Ra-Si(Rb)3、-Ra-CO-Rb、-Ra-CO-ORb、-RaO-CO-Rb、-Ra-CO-N(Rb)2、-Ra-NRb-CO-Rb、-RaO-CO-ORb、-RaO-CO-N(Rb)2、-Ra-NRb-CO-ORb、-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备东莨菪醇酯I或其季盐II的方法：包括东莨菪醇或其盐与由化学式R1CO2R3表示的合适的羧酸酯的酯交换反应；其中R1和R2独立地表示氢、烷基、烯基、炔基、可选取代的芳基、或可选取代的芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基；R3表示烷基、烯基、炔基、可选取代的芳基、或可选取代的芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基；并且X表示药用阴离子。

【技术特征摘要】
2008.01.10 IN 77/KOL/20081.一种用于制备东莨菪醇酯I或其季盐II的方法：
包括东莨菪醇或其盐与由化学式R1CO2R3表示的合适的羧酸
酯的酯交换反应；其中R1和R2独立地表示氢、烷基、烯基、
炔基、可选取代的芳基、或可选取代的芳烷基、芳烯基、芳炔
基、烷芳基、烯芳基或炔芳基；R3表示烷基、烯基、炔基、
可选取代的芳基、或可选取代的芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷
芳基、烯芳基或炔芳基；并且X表示药用阴离子。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1由化学式III表示：
其中R4、R5和R6独立地表示氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基、
羟烷基、烯基、炔基、可选取代的芳基、或可选取代的芳烷基、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿沛·盖顿德，宾杜·马诺杰库马，达塔特拉亚·希恩德，辛德帕尔·汤克，
申请(专利权)人：基因里克斯英国有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB