一种光学活性氨氯地平的拆分方法技术

本发明专利技术涉及一种由消旋体氨氯地平拆分（Ｓ）－（－）－氨氯地平和（Ｒ）－（＋）－氨氯地平的化学方法，拆分剂是Ｌ或Ｄ－酒石酸，溶剂为甲乙基亚砜或含有甲乙基亚砜的混和溶剂，本发明专利技术使反应时间大大缩短，而且对所用溶剂的水分含量无特殊要求，因此本发明专利技术非常适合规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种由消旋体氨氯地平拆分(S)-(-)-氨氯地平和(R)-(+)-氨氯地平的化学方法。
技术介绍
氨氯地平是钙离子拮抗剂，临床用于治疗高血压和稳定型心绞痛。目前临床上应用的氨氯地平主要为消旋体，据Arrowsmiith，J.E.；etal.J.Med.Chem(1986)29；1696-1702报道，其药理活性主要成分是(S)-(-)-氨氯地平，其钙离子拮抗活性大约是(R)-(+)-氨氯地平的1000倍、消旋体的2倍；Young，J.W.，WO93/10779报道使用(S)-(-)-氨氯地平相对于使用消旋氨氯地平可以减少肢端水肿、头痛、头晕等副作用。因此采用(S)-(-)-氨氯地平治疗高血压和稳定型心绞痛具有很好的市场前景。另一对映体(R)-(+)-氨氯地平具有治疗动脉粥样硬化的活性。氨氯地平化学结构式如下 制备氨氯地平对映体的方法主要是拆分消旋氨氯地平。辉瑞公司的WO95/25722专利提供了一个以D或L-酒石酸为拆分剂，二甲基亚砜为溶剂，直接拆分氨氯地平得到氨氯地平对映体的方法，其不足之处是反应时间长，需要过夜反应，对溶剂的含水量有严格要求，在实施例11中二甲基亚砜水份含量在0.25％时，产品E值为96.8％，水份含量在0.5％时，产品E值为87.7％，由此说明二甲基亚砜中水份含量对产品的E值影响大，需要控制溶剂体系中的水份含量，而在生产过程中要严格控制水份，首先要控制起始物的水份，其中二甲基亚砜水份的去除较复杂，只有在精馏条件下才能实现，从而导致工艺步骤烦琐，设备成本加大，不适合规模化生产。
技术实现思路
本专利技术力求寻找一种由消旋氨氯地平制备(S)-(-)-氨氯地平和(R)-(+)-氨氯地平的工业化生产方法。本专利技术拆分(S)-(-)-氨氯地平方法如下将消旋氨氯地平和D-(-)-酒石酸分别溶解在甲乙基亚砜或含有甲乙基亚砜的混和溶剂中，搅拌，混合，沉淀，继续搅拌0.5～5小时，分离，其中沉淀物为(S)-(-)-氨氯地平与D-(-)-酒石酸和甲乙基亚砜生成的溶剂化物，用低级醇精制溶剂化物，加入二氯甲烷，用氢氧化钠溶液中和，得到(S)-(-)-氨氯地平。本专利技术拆分(R)-(+)-氨氯地平方法如下将消旋氨氯地平和L-(+)-酒石酸分别溶解在甲乙基亚砜或含有甲乙基亚砜的混和溶剂中，搅拌，混合，沉淀，继续搅拌0.5～5小时，分离，其中沉淀物为(R)-(+)-氨氯地平与L-(+)-酒石酸和甲乙基亚砜生成的溶剂化物，用低级醇精制溶剂化物，加入二氯甲烷，用氢氧化钠溶液中和，得到(R)-(+)-氨氯地平。甲乙基亚砜以下列方法制得该化学反应方程式 冰浴下将甲乙基硫醚溶于丙酮，滴加双氧水，反应温度控制在40℃以下，25-35℃保温6小时，60℃减压蒸馏除去过量的甲乙硫醚、丙酮和水，得产品，含水量为5.2％，收率90％。气相色谱纯度99.2％。将甲乙基亚砜所得加入氧化钙，升温到70度，干燥5小时，降到室温后过滤，滤液减压过滤，真空蒸馏得到馏份，收率为81％，水份为0.4％.，气相色谱纯度99.3％。甲乙基亚砜的混和溶剂由甲乙基亚砜和助溶剂组成。助溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、乙醚、甲乙醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或氯仿。消旋氨氯地平与D-(-)-酒石酸的摩尔比为1∶0.25～0.8，优选摩尔比1∶0.5。消旋氨氯地平与L-(+)-酒石酸的摩尔比为1∶0.25～0.8，优选摩尔比1∶0.5。低级醇溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇。根据核磁共振氢谱分析，溶剂化物的组成是(S)-(-)-氨氯地平、D-(-)-酒石酸盐、甲乙基亚砜。氨氯地平对映体检测方法通过手性柱HPLC测定光学纯度，采用Ultron ES-OVM手性柱，卵类粘蛋白-15cm；流速-1ml/min；测定波长-360nm；流动相0.02mol/L磷酸氢二钠(PH7)∶乙腈＝80∶20。样品溶解在乙腈∶水，50∶50，0.2mg/ml溶液。本专利技术应用甲乙基亚砜或者是甲乙基亚砜的混和溶剂做拆分溶剂，使反应时间大大缩短，而且对所用溶剂的水分含量无特殊要求，因此本专利技术非常适合规模生产。具体实施例方式实施例一 甲乙基亚砜的制备1.取四口1000ml反应瓶(带温度计，冷凝管)，先加入丙酮350ml，甲乙基醚2mol，反应瓶放在冰浴中，滴加入双氧水1.98mol(浓度为31％)，应温度控制在40度以下，加完后在25-35度之间保温6小时，再60度真空减压除去过量的甲乙硫醚、丙酮和水，得产品176克，含水量为5.2％，收率91％。气相色谱纯度99.2％。2.取上述产品80克(含水量5.2％)，加入氧化钙60克，升温到70度，干燥5小时，降到室温后过滤，滤液减压过滤，真空蒸馏得到馏份62克，收率为81％，水份为0.4％.，气相色谱纯度99.3％。实施例二 (S)-(-)-氨氯地平的制备将5克(0.012mol)氨氯地平溶于40ml含水量为0.4％的甲乙基亚砜中(由实施例一制得)，加入溶有1.0克(0.006mol)D-(-)-酒石酸的40ml含水量为0.5％的甲乙基亚砜溶液，室温搅拌反应1小时，析出沉淀，过滤，用15ml丙酮洗涤，50℃真空4小时，得(S)-(-)-氨氯地平、D-(-)-酒石酸盐、甲乙基亚砜三组份组成的溶剂化物2.40克。将干燥后的上述溶剂化物2.40克，加入二氯甲烷35ml，2N氢氧化钠溶液18ml，搅拌反应30分钟，静置，分出有机层，加入适量无水碳酸钠干燥，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，将滤液减压浓缩，加入适量正己烷，搅拌结晶，过滤，真空干燥4小时，得(S)-(-)-氨氯地平1.53克。利用手性柱HPLC测定其对映体过量值(ee)为99.0％，总收率为61.2％。实施例三 (S)-(-)-氨氯地平的制备使用实施例一中未干燥甲乙基亚砜，含水量5.2％，其它同实施例二，得到(S)-(-)-氨氯地平、D-(-)-酒石酸盐、甲乙基亚砜三组份组成的溶剂化物2.35克，最终得到(S)-(-)-氨氯地平1.49克，手性柱HPLC测定其对映体过量值(ee)为98.5％，总收率为59.6％。实施例四 (S)-(-)-氨氯地平的制备实施方法同实施例二，溶剂换为下表中的助溶剂与甲乙基亚砜的混合溶剂。 实施例五 (R)-(+)-氨氯地平的制备将5克(0.012mol)氨氯地平溶于40ml含水量为0.4％的甲乙基亚砜中(由实施例一制得)，加入溶有1.0克(0.006mol)L-(+)-酒石酸的40ml含水量为0.4％的甲乙基亚砜溶液，室温搅拌反应1小时，析出沉淀，过滤，用15ml丙酮洗涤，50℃真空4小时，得(R)-(+)-氨氯地平、L-(+)-酒石酸盐、甲乙基亚砜三组份组成的溶剂化物产品2.20克。将干燥后的上述溶剂化物2.20克，加入二氯甲烷35ml，2N氢氧化钠溶液18ml，搅拌反应30分钟，静置，分出有机层，加入适量无水碳酸钠干燥，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，将滤液减压浓缩，加入适量正己烷，搅拌结晶，过滤，真空干燥4小时，得(R)-(+)-氨氯地平1.40克。利用手性柱HPLC测定其对映体过量值(ee)为99.0％，总收率为56％。权利要求1.一种(S)-(-)-氨氯地平的制备方法，其特征是将消旋氨氯地平和D本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种（Ｓ）－（－）－氨氯地平的制备方法，其特征是将消旋氨氯地平和Ｄ－（－）－酒石酸分别溶解在甲乙基亚砜或含有甲乙基亚砜的混和溶剂中，搅拌，混合，沉淀，继续搅拌０．５～５小时，分离，其中沉淀物为（Ｓ）－（－）－氨氯地平与Ｄ－（－）－酒石酸和甲乙基亚砜生成的溶剂化物，用低级醇精制溶剂化物，加入二氯甲烷，用氢氧化钠溶液中和，得到（Ｓ）－（－）－氨氯地平。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王金戌，张宏武，杨秋生，孙京国，陈玉洁，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]