本发明专利技术涉及包含１０，１１－二氢－１０－羟基－５Ｈ－二苯并［ｂ，ｆ］氮杂＊－５－甲酰胺（也被称为“利卡西平”）作为药物的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并氮杂-5-甲酰胺(在本说明书中也被称为“利卡西平(licarbazepine)”)作为药物的药物组合物。本说明书中使用的术语利卡西平指的是(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并氮杂-5-甲酰胺和(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并氮杂-5-甲酰胺的外消旋混合物。在本专利技术中，利卡西平、包含过量的两种对映体之一的(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并氮杂-5-甲酰胺和(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并氮杂-5-甲酰胺的混合物或基本纯的或纯的利卡西平对映体之一均可以作为药物应用并且在下文中一起被称为“本专利技术的化合物”。利卡西平(也被称为MHD)是文献中公知的并且可以合成制备，例如从奥卡西平(oxcarbazepine)开始，根据常规的方法如US-3,637,661中描述的方法制备。纯的利卡西平对映体可以从外消旋体开始通过已知的过程获得。例如，可以通过按照例如WO-02/092572中的描述形成非对映体，或者，通过与对映体纯的手性酸形成盐，或者借助于色谱，例如通过HPLC，应用含有手性配体的色谱底物而将外消旋体分离为它的对映体。在本专利技术的一个实施方案中，纯的利卡西平对映体是通过实施例中描述的对映选择性方法制备的。利卡西平被指出适合于治疗身心失调、癫痫、三叉神经痛和大脑痉挛。已经证明利卡西平外消旋体和其纯的对映体对于癫痫是等效的。本专利技术的化合物发挥其抗惊厥作用的机制还不是完全明确的，但是它们的活性可能部分是由于离子流跨越神经元细胞膜的作用引起的。但是，本专利技术化合物的药物动力学、吸收部位以及作用机制还没有详细地了解。利卡西平微溶于水(3.2mg/mL，25℃)。鉴于此物理性质，利卡西平的非肠道制剂可以按照如EP-1 033 988中描述的方法制备。尽管已知的非肠道剂型具有多种优点，但还需要建立本专利技术化合物的更优的口服剂型。应用口服剂型可能出现的问题之一是重复给药时本专利技术化合物血液浓度的波动，该波动可能伴有副作用。在深入的试验后，已出人意料地发现了可以每天给药一次并且在各种患者群中有特别好的耐受性和很好的生物利用度的更优的口服控释药物组合物。因此，一方面，本专利技术涉及适合每天给药一次并且包含至少一种本专利技术化合物的口服控释药物组合物(在下文中被称为“本专利技术的口服剂型”)，该组合物尤其展示对于更好的耐受性而言的低的波动指数和具有适当的Cmin(最低血浆浓度)值的连续症状控制，并且还具有高的AUC(曲线下面积)和低的Cmax(最高血浆浓度)值的优势。本专利技术的口服剂型可能比其它口服剂型表现出相当大的优势，其表现在它们对于患者而言使用更方便和/或更安全，并且增加了患者对治疗的依从性。患者仅需每天服用一次本专利技术的口服剂型。本说明书中使用的术语“每天一次”是指每20-28小时一次，特别是每24小时一次。优选的本专利技术的口服剂型具有崩解片的形式，该崩解片含有包含本专利技术的化合物，特别是利卡西平的控释颗粒。在该口服剂型中，本专利技术的化合物，特别是利卡西平，可以在控释颗粒中以占控释颗粒重量的60-90％的含量，优选为75-85％，如大约为80％的含量或占总的组合物重量的50-80％的含量，优选为60-70％，如大约为65％的含量存在。本专利技术的化合物，特别是利卡西平，优选以粗糙颗粒的形式应用，即颗粒的中位粒度(x50)为大约150-300μm，优选为大约200-250μm，更优选为大约210-230μm，如大约220μm。在本专利技术的一个实施方案中，口服剂型在控释颗粒中包含至少一种迟延剂，该迟延剂选自聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素，优选为聚甲基丙烯酸酯和乙基纤维素。可以使用通常用于片剂的聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素，并且以关于适合的聚甲基丙烯酸酯和纤维素衍生物的大量文献作为参考，特别是Fiedler的“Lexikon derHilfsstoffe”，第四版，ECV Aulendorf(1996)，在下文中被称为“LdH”，以及“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，Wade和Weller，第三版(2000)，在下文中被称为“HoPE”，这些文献并入本说明书中作为参考。本专利技术的口服剂型中优选的迟延剂是例如相对分子量≥100,000Da的聚甲基丙烯酸酯，例如被称为Eudragit的丙烯酸或甲基丙烯酸酯的共聚物，例如Eudragit RL 30D(HoPE，402页)，以及乙基纤维素，例如购自FMC的Aquacoat-30％重量的乙基纤维素水分散体，或购自Colorcon的Surelease。聚甲基丙烯酸酯可以在控释颗粒中以占控释颗粒重量的5-25％的含量，优选为10-20％，如大约15％的含量存在。乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素可以在控释颗粒中以占控释颗粒重量的2-10％的含量，优选为4-8％，如大约6％的含量存在。另一方面，本专利技术涉及包含利卡西平的口服控释药物组合物，其特征在于，在使用时，70-90％，优选80-90％的所述利卡西平在6小时内释放，对于500mg的剂型，这通过在37℃时、在pH大约6.8的磷酸缓冲液中的标准体外溶出试验证实。临床研究，例如，可以通过常规的方法实现。例如，可以通过在7天或更多天内应用500mg剂量的本专利技术化合物来实现。通常包含至少6例，例如10例受试者。在该研究中可以确定本专利技术的口服剂型的控释特征、生物利用度、食物效应、安全性、耐受性、Cmax和/或AUC。药物的生物利用度取决于其物理化学性质，例如溶解性，和药物动力学性质，如吸收的部位、速率和程度。另外，已知食物可以引起胃肠(GI)道的生理改变。这些改变除了能够导致胃排空延迟外，还能够刺激胆汁流动以及改变pH。食物还可以改变腔代谢和与药物的物理或化学的相互作用。因此，并不奇怪食物还可以影响药物的生物利用度。本说明书中使用的术语“食物效应”是指药物在餐后状态的受试者中的生物利用度不同于药物在禁食状态的受试者中的生物利用度。食物效应是复杂和难以预料的并且将取决于例如饮食的性质，如它的营养含量、液体体积、热量含量和温度。因此，对于特定药物，食物效应的有无仅在详细的试验之后才能确定。如果药物的生物利用度会因为患者是餐后还是禁食状态而有所不同，那么这是不希望的。这对于患者而言至少是不方便的，因为他们不得不安排用餐与服药的相对时间。因此，令人惊奇的是发现了利卡西平的口服剂型可以给药于患者而不用考虑患者的条件，即患者是餐后还是禁食状态。因此，本专利技术另一方面涉及本专利技术的口服剂型，该剂型当给药于患者时没有食物效应。另一方面，本方面涉及包装，该包装包含本专利技术的口服剂型和例如使用说明的书面文件，所述的说明书规定餐后或禁食条件下的患者可以同样服用该口服剂型。更特别地，本专利技术涉及本专利技术的口服剂型与例如书面的说明书的联合包装，所述说明书规定该口服剂型可以与或不与食物同服。食物效应的有无可以根据本领域中众所周知的方法通过用AUC测量结果和/或Cmax测量结果来定量。代表性地，该测量结果是定时取用生物液体样品并且以药物如利本文档来自技高网...
【技术保护点】
包含１０，１１－二氢－１０－羟基－５Ｈ－二苯并［ｂ，ｆ］氮杂＊－５－甲酰胺的口服控释药物组合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：O卡尔布，MC沃尔夫，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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