作为腺苷拮抗剂的吡嗪衍生物及其制药用途制造技术

一种下式（Ⅰ）的吡嗪衍生物或其盐，其中Ｒ↑［１］是氢或任选取代的低级烷基；Ｘ是氢、卤素、羟基、氰基、酰基，或氨基、芳基、杂环基等；Ｙ是氢、卤素、羟基、酰基、氨基等；Ｚ是各自任选被取代的芳基或杂芳基。本发明专利技术的吡嗪化合物（Ⅰ）及其盐为腺苷拮抗剂，并用于预防和／或治疗抑郁症、痴呆（如阿尔茨海默氏病、脑血管性痴呆伴帕金森氏病的痴呆等）、帕金森氏病、焦虑症、疼痛、脑血管疾病（如中风等）、心力衰竭等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作药物的新的吡嗪衍生物及其盐。
技术介绍
腺苷是一种普遍存在的生化信使。腺苷结合至七种跨膜生成的G蛋白偶联受体并激活后者，引起多种生理反应。腺苷受体分为四种已知的亚型(即A1、A2a、A2b和A3)。这些受体亚型介导不同的、有时是相反的效应。例如，腺苷A1受体的激活，引起肾血管阻力的增加，而腺苷A2a受体的激活，引起肾血管阻力的减少。因此，腺苷拮抗剂用于预防和/或多种疾病，包括心脏和循环系统病症、中枢神经系统退行性病症、呼吸性病症和许多适合利尿剂治疗的疾病。已知一些2-氨基吡啶化合物(WO 02/14282、WO 01/25210等)显示出腺苷受体拮抗作用，且还已知一些2-氨基嘧啶化合物(WO03/035639、US 2001/0027196等)也显示出腺苷受体拮抗作用。然而，由四个不同的取代基取代的吡嗪通常是很难制备的，例如已报道(如(1)J.Org.Chem.，40，2341(1975)，(2)J.HeterocyclicChem.，15，665(1978)，(3)J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1994，885，(4)Synthesis，1994，931，(5)WO-02/088084等)式A的吡嗪化合物的合成(A)其中Ar和Ar’各自为相同或不同的芳基；和R、R’和M各自为氢或适合的取代基；可是实际上，其Ar和Ar’是相同的，且就专利技术人所知，其中Ar和Ar’是不同的吡嗪化合物A的选择性合成没有公开，并且6-芳基-5-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-吡嗪化合物及其衍生物是新颖的，因此有关这些化合物至今还不了解。此外，尚不知道任何同时具有腺苷A1和A2a抑制活性的吡嗪衍生物。专利技术公开本专利技术涉及用作药物的新的吡嗪衍生物及其药学上可接受的盐；用于制备吡嗪衍生物及其盐的方法；包含作为活性成分的所述吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐的药用组合物；作为药物的所述吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐的用途；以及使用所述吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐用于治疗目的的方法，该方法包括以所述吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐给予人或动物。吡嗪衍生物及其盐为腺苷拮抗剂(特别是A1受体和A2(具体为A2a)受体双重拮抗剂)并具有多种药理学作用，诸如抗强直性昏厥作用、改善认知作用、止痛作用、影响运动系统的作用、抗抑郁作用、利尿作用、心脏保护作用、强心作用、血管扩张作用(如脑血管扩张作用等)、提高肾血流的作用、肾脏保护作用、肾功能改善的作用、脂肪分解的促进作用、过敏性支气管狭窄的抑制作用、胰岛素释放的加速作用、增加促红细胞生成素的产出作用、血小板凝集的抑制作用等。它们被用作认知改善剂、抗焦虑药、抗痴呆药、精神兴奋药(psychostimulant)、止痛剂、心脏保护剂、抗抑郁剂、脑循环改善剂、安定药、用于心力衰竭的药物、强心剂、抗高血压药、用于肾衰竭(肾功能不全)的药物、用于肾毒性的药物、肾保护剂、用于改善肾功能的药物、利尿剂、用于水肿的药物、抗肥胖剂、抗哮喘药、支气管扩张剂、治疗窒息的药物、治疗痛风的药物、用于高尿酸血症的药物、治疗婴儿猝死综合征(SIDS)的药物、腺苷的免疫抑制作用的改善剂、抗糖尿病剂、溃疡用药、胰腺炎用药、治疗梅尼埃尔氏综合征的药物、贫血用药；治疗血栓症的药物、治疗心肌梗塞的药物、治疗梗阻的药物、治疗闭塞性动脉硬化的药物、治疗血栓静脉炎的药物、治疗脑梗塞的药物、治疗短暂局部缺血发作的药物、用于心绞痛的药物等；以及它们用于预防和/或治疗抑郁症、痴呆(如阿尔茨海默氏病、脑血管性痴呆、伴帕金森氏病的痴呆等)、帕金森氏病、焦虑症、疼痛、脑血管疾病(如中风等)、心力衰竭；高血压(如原发性高血压，肾源性高血压等)；由例如缺血/再灌注损伤(如心肌缺血/再灌注损伤、脑缺血/再灌注损伤、外周缺血/再灌注损伤等)、休克(如内毒素性休克、出血性休克等)、外科手术等引起的循环功能不全(急性循环功能不全)；复苏后心脏收缩不全；心动过缓；电-机械分离(electro-mechanical dissociation)；血流动力学衰竭(hemodynamiccollapse)；SIRS(全身性炎症反应综合征)；多器官衰竭；肾衰竭(肾功能不全)(如急性肾衰竭等)、肾毒性、肾病、肾炎、水肿(如心脏水肿、肾脏水肿、肝水肿、特异性水肿、药物性水肿、急性血管神经性水肿、遗传性血管神经性水肿、癌性腹水、妊娠性水肿等)；肥胖、支气管哮喘、痛风、高尿酸血症、婴儿猝死综合征、免疫抑制、糖尿病、溃疡诸如消化性溃疡(如胃溃疡、十二指肠溃疡等)、胰腺炎、梅尼埃尔氏综合征、贫血、透析诱发的血压过低、便秘、缺血性肠病、肠梗阻(如机械性肠梗阻、动力缺乏性肠梗阻等)；以及心肌梗塞、血栓症(如动脉血栓症、脑血栓症等)、梗阻、闭塞性动脉硬化、血栓静脉炎、脑梗塞、短暂局部缺血发作、心绞痛等。本专利技术的新的吡嗪衍生物或其盐可以由下式(I)表示(I) 其中R1是氢或任选取代的低级烷基；X是氢、卤素、羟基、巯基、氰基或酰基；或各自任选被取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、环(低级)烷氧基、低级烷硫基、芳氧基、芳硫基、氨基、芳基、杂环基或杂环氧基；Y是氢、卤素、羟基、巯基、氰基或酰基；或各自任选被取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、芳基或杂芳基；和Z是各自任选被取代的芳基或杂芳基；或其盐。本专利技术的吡嗪化合物的优选的实施方案如下。(1)通式(I)的吡嗪化合物或其盐其中R1是氢或低级烷基；和Y是氢、羟基、低级烷氧基、氰基、酰基或任选取代的氨基。(2)(1)的吡嗪化合物或其盐其中R1是低级烷基；Y是氢、氨基或二甲基亚硫基氨基(dimethylsulfanylideneamino)；和Z是各自任选被取代的苯基、吡啶基或噻吩基。(3)(2)的吡嗪化合物或其盐其中X是氢、卤素、羟基、氰基、羧基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基。(4)(2)的吡嗪化合物或其盐其中X是各自任选被取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、环(低级)烷氧基、低级烷硫基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、芳氧基、芳硫基、氨基、芳基、杂环基或杂环氧基。(5)(2)的吡嗪化合物或其盐其中Y是氢或氨基；和Z是任选被取代的苯基或噻吩基。(6)(5)的吡嗪化合物或其盐其中X是氢、氯、溴、羟基、氰基、甲基羰基、甲硫基、氨基甲酰基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、苯氧基、氟苯氧基、吡咯烷基氧基、苄基吡咯烷基氧基、噻唑基、甲基噻唑基或苯基噻唑基。(7)(5)的吡嗪化合物或其盐其中X是各自任选被取代的氨基、乙烯基、乙炔基或低级烷氧基。(8)(1)的吡嗪化合物或其盐其中R1是甲基、乙基或异丙基；X是氢、氯、溴、羟基、氰基、甲基羰基、氨基甲酰基、吡唑基、三唑基、甲基噻唑基、吡啶基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、呋喃基甲基氨基、环己基乙炔基、三氟甲基甲氧基或丁氧基；Y是氨基；和 Z是苯基或氟苯基。本专利技术的目标化合物(I)及其盐可经由以下方法制备。方法1 方法2 方法3 方法4 方法5 方法6 方法7 方法8 方法9 方法10 方法11 方法12 其中R1、X、Y和Z如前文定义，R2是氢或低级烷基；R3是低级烷基；R4是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下式（Ⅰ）表示的吡嗪化合物或其盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］是氢或任选取代的低级烷基；Ｘ是氢、卤素、羟基、巯基、氰基或酰基，或各自任选被取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、环（低 级）烷氧基、低级烷硫基、芳氧基、芳硫基、氨基、芳基、杂环基或杂环氧基；Ｙ是氢、卤素、羟基、巯基、氰基、酰基，或各自任选被取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、芳基或杂芳基；和Ｚ是各自任选被取代的芳基或杂芳基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：津津美秀雄，田渕精一郎，南川正敏，赤羽厚，
申请(专利权)人：安斯泰来制药有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]