结晶氯吡格雷萘磺酸盐或其水合物、其制备方法及含其的药物组合物技术

提供结晶氯吡格雷萘磺酸盐或其水合物，其制备方法以及含其的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及结晶氯吡格雷萘磺酸盐或其水合物、其制备方法及含其的药物组合物。
技术介绍
氯吡格雷(Clopidogrel)(甲基(+)-(S)-α-(邻氯苯基)-6，7-二氢噻吩并吡啶-5(4H)-乙酸盐)-化学式(II)的化合物-已知为一种有用的药物，用于治疗和预防各种血小板相关的血管疾病例如中风、脑动脉硬化、心肌梗塞、心绞痛、心律不齐、外周动脉疾病和伯格氏病(参见欧洲专利No.281,459 B1和美国专利No.4,847,265)。 然而，自身为游离碱形式的氯吡格雷是难以纯化的油，并且其酯基易于水解产生没有生物活性的化学式(III)的酸。而且，在湿热条件下，其可转变成药理活性较低的化学式(IV)的左旋异构体。因此，已经存在将氯吡格雷转换成非常稳定且容易纯化的结晶形式的需要，并且为此目的，通常利用药学上可接受的无机酸或有机酸制备酸加成盐。 欧洲专利No.281,459 B1和美国专利No.4,847,265公开了利用各种无机酸或有机酸制备的大量氯吡格雷的酸加成盐。然而，所描述的这些盐中的大部分是无定形的、吸湿的和/或低熔点的，这不适合用于药物组合物。甚至在所要求的结晶盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐和牛磺胆酸盐中也存在一些问题。牛磺胆酸盐不适合用作氯吡格雷的药学上的酸加成盐，这是因为牛磺胆酸本身具有其它药理活性，亦即胆汁分泌。而且，本专利技术人已经确认盐酸盐和氢溴酸盐在60℃温度和75％相对湿度的条件下高度吸湿，产生胶质型或液化形式。此外，已知用于市售片剂组合物PLAVIX(Sanofi-Synthelabo Inc.)的氯吡格雷硫酸氢盐(参见欧洲专利No.281,459 B1和美国专利No.4,847,265)也不足够稳定(参见H.Agrawal et al，Talanta，61581-589，2003)。例如，据报道PLAVIX在加速测试条件下(40℃，75％相对湿度，持续3个月)不稳定，产生显著量的杂质(参见Y.Gomez et al，J.Pharm.Biomed.Anal.34341-348，2004)。此外，氯吡格雷硫酸氢盐具有两种在物理化学性质上互不相同的多晶型体，这两种形式中的一种可在其制造过程中随批次不同而被污染成另一种。这使得难以保持药学上所要求的均匀多晶型态。因此，已经存在对更好的氯吡格雷盐的需要。本专利技术人出乎意料地发现结晶氯吡格雷萘磺酸盐是光学纯的、低吸湿的，并且其对水分和热比现有酸加成盐更加稳定。因此，含有结晶氯吡格雷萘磺酸盐的药物组合物对于预防和治疗血小板相关血管疾病有效。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供结晶氯吡格雷萘磺酸盐或其水合物、及其制备方法。本专利技术的另一目的是提供含有结晶氯吡格雷萘磺酸盐或其水合物的药物组合物，用于预防和治疗血小板相关血管疾病。附图说明本专利技术的上述和其它目的和特征将通过以下结合附图的专利技术描述而变得显而易见，附图分述如下图1本专利技术的氯吡格雷2-萘磺酸盐的粉末X-射线衍射谱；图2本专利技术的氯吡格雷2-萘磺酸盐的差示扫描量热； 图3本专利技术的氯吡格雷1，5-萘二磺酸盐一水合物的粉末X-射线衍射谱；图4本专利技术的氯吡格雷1，5-萘二磺酸盐一水合物的差示扫描量热；图5本专利技术的氯吡格雷酸加成盐与氯吡格雷硫酸氢盐的水含量依时变化(％)的比较；图6本专利技术的氯吡格雷酸加成盐与氯吡格雷硫酸氢盐的氯吡格雷量依时变化(％)的比较；图7本专利技术的氯吡格雷酸加成盐与氯吡格雷硫酸氢盐的水解杂质量依时变化(％)的比较；图8本专利技术的氯吡格雷酸加成盐与氯吡格雷硫酸氢盐的左旋异构体量依时变化(％)的比较。具体实施例方式根据本专利技术的一个方面，提供化学式(I)的结晶氯吡格雷萘磺酸盐或其水合物 其中，n为1时X是萘一磺酸根或者n为2时X是萘二磺酸根。此外，提供一种制备化学式(I)的结晶氯吡格雷萘磺酸盐或其水合物的方法，该方法包括使化学式(II)的氯吡格雷游离碱 与化学式(V)的萘磺酸或其水合物(H+)nXn-(V)在有机溶剂中反应，其中n为1时X是萘一磺酸根，或者n为2时X是萘二磺酸根。根据本专利技术的另一方面，提供含有结晶氯吡格雷萘磺酸盐或其水合物的药物组合物，用于预防和治疗血小板相关的血管疾病。根据本专利技术的化学式(I)的结晶氯吡格雷萘磺酸盐是一种新型氯吡格雷盐，其吸湿性低、热稳定，并且可以制备得比现有的任何盐都更加光学纯。在本专利技术的优选实施方案中，化学式(I)的结晶氯吡格雷萘磺酸盐或其水合物的萘磺酸基(X)衍生自2-萘磺酸、3-萘磺酸、1，2-萘二磺酸、1，3-萘二磺酸、1，4-萘二磺酸、1，5-萘二磺酸、1，6-萘二磺酸、1，7-萘二磺酸、1，8-萘二磺酸、2，3-萘二磺酸、2，6-萘二磺酸或2，7-萘二磺酸；并且最优选的是化学式(Ia)的氯吡格雷2-萘磺酸盐(根据INN的萘磺酸盐)、化学式(Ib)的氯吡格雷1，5-萘二磺酸盐(根据INN的萘二磺酸盐)。在本专利技术中，化学式(I)的氯吡格雷萘磺酸盐形成作为其无水或水合物形式的结晶结构。例如，化学式(Ia)的氯吡格雷萘磺酸盐可以在无水形式下结晶，其粉末X-射线衍射(XRD)扫描显示I/I0值大于10％(100×I/I0＞10)的主峰位于2θ为6.7、8.2、8.5、12.4、13.0、13.5、16.8、17.2、18.9、19.6、20.2、21.2、22.3、22.9、23.2、23.6、24.7、25.0、25.3、25.8、27.0、27.5、28.0、28.6、32.1、32.5和34.7处(图1)。氯吡格雷2-萘磺酸盐的10℃/分钟的差示扫描量热(DSC)曲线显示约55.3J/g的吸收峰，其热吸收起始于约146.7℃并在约150.9℃处最大(图2)。实际观察到的氯吡格雷2-萘磺酸盐的熔点为150-151℃。化学式(Ib)的氯吡格雷1，5-萘二磺酸盐作为一水合物而结晶，其粉末XRD显示I/I0值大于10％(100×I/I0＞10)的主峰位于2θ为7.6、9.7、10.7、11.0、12.1、13.6、14.2、15.3、16.6、17.0、18.1、18.5、19.8、21.5、22.2、23.0、23.5、24.3、24.8、25.7、26.4、26.9、27.3、28.4和29.0处(图3)。氯吡格雷1，5-萘二磺酸盐的5℃/分钟的DSC曲线显示约158.3J/g的吸收峰，其热吸收起始于约219.3℃并在约226.4℃处最大(图4)。实际观察到的氯吡格雷1，5-萘二磺酸盐的熔点为223-225℃。根据本专利技术，化学式(I)的氯吡格雷萘磺酸盐可通过使氯吡格雷游离碱与萘一磺酸、萘二磺酸或其水合物在有机溶剂中反应而制备。具体而言，化学式(I)的氯吡格雷萘磺酸盐的制备是通过使化学式(II)的氯吡格雷游离碱与化学式(V)的萘磺酸或其水合物在对成盐无副反应的有机溶剂中反应，得到结晶产物，随后分离结晶产物而进行。可用于本专利技术的有机溶剂包括至少一种溶剂，所述溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、乙腈、甲醇、四氢呋喃、1，4-二氧环己烷及其混合物，最优选的是乙酸乙酯、丙酮和甲醇。在本专利技术的一个优选实施方案中，有机溶剂中可含有至多15v/v％的水。在本专利技术中，可使用的有机溶剂的量为1-20m本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学式（Ⅰ）的结晶氯吡格雷萘磺酸盐或其水合物：＊＊＊（Ⅰ）其中，当ｎ为１时Ｘ是萘磺酸根或者当ｎ为２时Ｘ是萘二磺酸根。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹相旼，金银淑，金熙锡，权俌成，金哲庆，金汉卿，徐贵贤，李宽淳，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]