本发明专利技术涉及具有神经激肽拮抗剂活性，特别是具有ＮＫ↓［１］拮抗活性，联合的ＮＫ↓［１］／ＮＫ↓［２］拮抗活性，联合的ＮＫ↓［１］／ＮＫ↓［３］拮抗活性和联合的ＮＫ↓［１］／ＮＫ↓［２］／ＮＫ↓［３］拮抗活性的取代的二氮杂－螺－［５．５］－十一烷化合物，其制备，包含它们的组合物，及其作为药物，特别是用于治疗和／或预防下列病症的药物的应用：精神分裂症、呕吐、焦虑症和抑郁症、肠易激综合征（ＩＢＳ）、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤害感受、疼痛，特别是内脏和神经病性疼痛、胰腺炎、神经源性炎症、哮喘、ＣＯＰＤ和排尿障碍例如尿失禁。本发明专利技术化合物可由通式（Ⅰ）代表，并且还包括其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其Ｎ－氧化物形式及其前药，其中所有取代基如权利要求１中所定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有神经激肽拮抗剂活性，特别是具有NK1拮抗活性，联合的NK1/NK2拮抗活性，联合的NK1/NK3拮抗活性和联合的NK1/NK2/NK3拮抗活性的取代的二氮杂-螺--十一烷化合物，其制备，包含它们的组合物，及其作为药物，特别是用于治疗和/或预防下列病症的药物的应用精神分裂症、呕吐、焦虑症和抑郁症、肠易激综合征(IBS)、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤害感受、疼痛，特别是内脏和神经病性疼痛、胰腺炎、神经源性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障碍例如尿失禁。
技术介绍
速激肽属于广泛分布于哺乳动物中枢和外周神经系统的短肽家族(Bertrand和Geppetti，Trends Pharmacol.Sci.17255-259(1996)；Lundberg，Can.J.Physiol.Pharmacol.73908-914(1995)；Maggi，Gen.Pharmacol.26911-944(1995)；Regoli等人，Pharmacol.Rev.46(1994))。它们含有共同的C-末端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2。从外周神经末梢释放的速激肽被认为与神经源性炎症相关，在脊髓/中枢神经系统内，速激肽在疼痛传递/感觉和一些自主反射和行为中起作用。三种重要的速激肽是P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)，它们对三种直接神经激肽受体亚型有优先亲和力，分别称为NK1、NK2和NK3。然而，在克隆受体上的功能性研究表明在3种速激肽和它们相对应的神经激肽受体之间有强烈的功能交叉相互作用(Maggi和Schwartz，Trends Pharmacol.Sci.18351-355(1997))。在NK1受体结构中的种属差异与种属相关的NK1拮抗剂的效应差异有关(Maggi，Gen.Pharmacol.26911-944(1995)；Regoli等人，Pharmacol.Rev.46(4)551-599(1994))。人类NK1受体与豚鼠和沙鼠的NK1受体极相似，而与啮齿类的NK1受体明显不同。神经激肽拮抗剂的发展迄今有一系列的肽化合物，可以预期它们的代谢太不稳定以至于不能作为药学活性物质使用(Longmore J.等人，DN&P 8(1)5-23(1995))。速激肽与精神分裂症、抑郁症、(压力相关的)焦虑病症、呕吐、炎性反应、平滑肌收缩和痛觉有关。神经激肽拮抗剂发展的适应症如呕吐、焦虑症和抑郁症、肠易激综合征(IBS)、昼夜节律紊乱、内脏痛、神经源性炎症、哮喘、排尿障碍和伤害感受。尤其是，NK1拮抗剂对于呕吐和抑郁症有高的治疗潜能，并且NK2拮抗剂在哮喘的治疗中有高的治疗潜能。NK3拮抗剂似乎在治疗疼痛/炎症(Giardina，G.等人Exp.Opin.Ther.Patents，10(6)939-960(2000))和精神分裂症中发挥作用。精神分裂症NK3拮抗剂SR142801(Sanofi)最近表明在精神分裂症患者中有抗精神病的活性而不影响负性症状(Arvantis，L.ACNP Meeting，December 2001).NK1受体的激活造成焦虑、压力事件引起P物质(SP)血浆水平增加，且有报道NK1拮抗剂在几个动物模型中有抗焦虑作用。来自Merck的NK1拮抗剂，MK-869显示在严重抑郁症有抗抑郁作用，但是由于较高的安慰剂反应率数据没有得出结论。而且，来自Glaxo-Welcome的NK1拮抗剂(S)-GR205，171显示增加额皮质内而不是在纹状体内的多巴胺的释放(Lejeune等人Soc.Neurosci.，November2001).因此，假设NK3拮抗剂和NK1拮抗剂联用将有利于对抗精神分裂症的正性和负性症状。焦虑症和抑郁症抑郁症是现代社会最常见的情感障碍之一，具有较高的和仍在增加的患病率，特别是在青年人群中。目前，估计严重抑郁症(MDD，DSM-IV)的患病率女性为10-25％，男性为5-12％，而在约25％患者中会复发寿命MDD，没有完全内部发作的恢复和重叠的情绪恶劣性障碍。抑郁症与其它精神疾病有较高的共同发病率，且尤其是在与药物及酒精滥用相关的青年人群中。鉴于抑郁症主要影响年龄在18-44岁之间的人口，也就是最有生产力的人口，很明显，这对于个人、家庭和整个社会构成高度的负担。在所有治疗的可能性中，无讨论余地地，使用抗抑郁药治疗是最有效的。在最近的40年内有大量的抗抑郁药被开发并投放市场。然而，现有的抗抑郁药中没有一种符合理想药物的所有标准(高治疗和预防效能、快速起作用、完全满足短期和长期安全性、简单且良好的药物动力学)或没有副作用，这在一种或其它程度上限制其在所有抑郁患者群或亚群中的使用。既然目前或最近不存在抑郁症病因的治疗，且在超过60-70％的患者中没有抗抑郁药是有效的；那么开发可以防止可用药物缺点的新抗抑郁药是合乎道理的。一些研究表明SP与压力相关的焦虑病症有关。中枢注射SP引起类似经典的“战斗或飞行”反应的心血管反应，此反应的生理学特征为骨骼肌的血管扩张、肠系膜和肾血流降低。在伤害性刺激或压力后在啮齿类动物中可见该心血管反应伴发行为反应(Culman和Unger，Can.J.Physiol.Pharmacol.73885-891(1995))。在小鼠中，中枢关于NK1激动剂和拮抗剂分别增加焦虑及减去焦虑(Teixeira等人，Eur.J.Pharmacol.3117-14(1996))。NK1拮抗剂抑制SP(或电击；Ballard等人，Trends Pharmacol.Sci.17255-259(2001))诱发的撞打的能力可对应于此抗抑郁/抗焦虑活性，因为在沙鼠中，撞打对于同种性起着改变或警告信号的作用。NK1受体广泛分布于大脑边缘系统和大脑的恐惧处理路径中，包括扁桃体、海马、隔膜、下丘脑和中脑导水管周围灰质。另外，回应创伤性或伤害性刺激，P物质在中枢释放，并且P物质相关的神经传递可以导致或参与焦虑、恐惧和伴发情感障碍例如抑郁和焦虑的情感紊乱。为支持本观点，在个别脑区域P物质含量的改变可能在回应压力刺激时观察到(Brodin等人，Neuropeptides 26253-260(1994))。中枢注射拟P物质(激动剂)诱发防御性行为和心血管改变，包括条件性空间移位(Elliott，Exp.Brain.Res.73354-356(1988))、听觉的惊恐反应(Krase等人，Behav.Brain.Res.6381-88(1994))、压力发声、逃跑行为(Kramer等人，Science 2811640-1645(1998))和提升的正迷宫的焦虑(Aguiar和Brandao，Physiol.Behav.601183-1186(1996))。这些化合物不会改变旋转装置的马达性能或协调或在活动笼内的移动。回应给予已知的抗焦虑药和抗抑郁药，P物质的生物合成发生了向下的调节(Brodin等人，Neuropeptides 26253-260(1994)；Shirayama等人，Brain.Res.73970-78(1996))。类似地，在豚鼠中枢给予NK1激动剂诱发的发声反应可能被抗抑郁药如丙咪嗪和氟西本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物＊＊＊（Ⅰ）其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其Ｎ－氧化物形式及其前药，其中：Ｒ↑［２］是Ａｒ↑［２］、Ａｒ↑［２］－烷基、二（Ａｒ↑［２］）烷基、Ｈｅｔ↑［１］或Ｈｅｔ↑［１］－烷基； Ｘ是共价键或式－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ↑［３］－的二价基团；Ｑ是Ｏ或ＮＲ↑［３］；每个Ｒ↑［３］彼此独立地为氢或烷基；Ｒ↑［１］选自Ａｒ↑［１］、Ａｒ↑［１］－烷基和二（Ａｒ↑［１］）－烷基；ｎ是等于０、 １或２的整数；ｍ是等于１或２的整数，条件是如果ｍ是２，则ｎ是１；Ｚ是共价键或式－ＣＨ↓［２］－或＞Ｃ（＝Ｏ）的二价基团；ｊ、ｋ、ｐ、ｑ是彼此独立地等于０、１、２、３或４的整数；条件是每个（ｊ＋ｋ）和（ｐ＋ｑ）等于４； Ｔ是在相对于Ｎ－原子的α－位的＝Ｏ，并且ｔ是等于０或１的整数；每个Ａｌｋ彼此独立地代表共价键；具有１－６个碳原子的二价直链或支链饱和或不饱和烃基；或具有３－６个碳原子的环状饱和或不饱和烃基；每一所述基团任选在一个或多个碳原子 上被一个或多个苯基、卤素、氰基、羟基、甲酰基和氨基取代；Ｙ是共价键或式－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ↓［２］－、＞Ｃ＝ＣＨ－Ｒ或＞Ｃ＝Ｎ－Ｒ的二价基团，其中Ｒ是Ｈ、ＣＮ或硝基；Ｌ选自氢、烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氧基 、烷氧基羰基、一－和二（烷基）氨基、一－和二（烷氧基羰基）氨基、一－和二（烷基羰基）氨基、一－和二（Ａｒ↑［３］）氨基、一－和二（Ａｒ↑［３］烷基）氨基、一－和二（Ｈｅｔ↑［２］）氨基、一－和二（Ｈｅｔ↑［２］烷基）氨基、烷基硫基、降冰片烷基、金刚烷基、三环十一烷基、Ａｒ↑［３］、Ａｒ↑［３］－氧基、Ａｒ↑［３］羰基、Ｈｅｔ↑［２］、Ｈｅｔ－氧基、Ｈｅｔ↑［２］羰基和一－和二（Ｈｅｔ↑［２］羰基）氨基；Ａｒ↑［１］是苯基，所述苯基任选被１、２或３个分别彼此独立地选自下 列的取代基取代：卤素、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基；Ａｒ↑［２］是萘基或苯基，每一所述基团分别任选被１、２或３个分别彼此独立地选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氨基、一－和二（烷基）氨基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、 氨基羰基和一－和二（烷基）氨基羰基；Ａｒ↑［３］是萘基或苯基，每一所述基团分别任选被１、２或３个分别彼此独立地选自下列的取代基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：FE詹森斯，B肖恩特杰斯，S考帕，AP庞策勒特，YRF斯蒙纳特，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
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