作为端锚聚合酶抑制剂的吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮化合物制造技术

吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮化合物、含有那些化合物的制剂及其用作端锚聚合酶1和2抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Wnt信号传导触发三种细胞内信号传导级联，其包括β-联蛋白介导的经典通路、非经典平面细胞极性和Wnt/钙通路。进化上保守的经典Wnt信号传导通路调节许多细胞过程，包括细胞增殖、分化、粘附和维持。当Wnt配体结合至细胞表面Frizzled和脂蛋白受体相关蛋白(LRP)5/6共受体时，起始调节细胞内β-联蛋白水平的经典通路，其进而促进激酶GSK3从APC/轴蛋白/GSK-3(腺瘤性结肠息肉病蛋白(APC)、轴蛋白、糖原合酶激酶3α/β(GSK3))破坏复合物的置换。在Wnt结合存在的情况下(开启状态)，Dishevelled(Wnt通路中的蛋白)被活化，其进而，招募GSK3远离破坏复合物，导致细胞溶质β-联蛋白的累积，β-联蛋白易位至核，与T-细胞因子/淋巴样增强因子(TCF/LEF)家族转录因子的相互作用和经典Wnt通路应答基因的转录。在Wnt配体不存在的情况下(关闭状态)，细胞溶质β-联蛋白被组成型磷酸化，且被靶向用于泛素化和由蛋白酶体降解。两种高度同源的人端锚聚合酶同工型，端锚聚合酶1和2(TNKS1和TNKS2)是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)酶家族的成员，其使用βNAD+作为底物催化蛋白的翻译后修饰以便相继将ADP核糖部分添加至目标蛋白上(聚ADP-核糖基化(parylation或parsylation))。端锚聚合酶类的蛋白底物之一为轴蛋白，β-联蛋白破坏复合物的浓度-限制性组分；聚ADP-核糖基化标记轴蛋白用于降解且端锚蛋白酶抑制导致轴蛋白稳定化、Wnt信号传导抑制和β-联蛋白降解。Wnt信号传导通路活化突变发现于宽范围的癌症中，且据信有助于肿瘤起始、维持和/或进展。因此，端锚聚合酶活性的抑制似乎是治疗癌症中有希望的方法，所述癌症诸如结肠直肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)、卵巢癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胰腺癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、T-细胞淋巴瘤、T-淋巴母细胞性淋巴瘤、T-细胞急性淋巴细胞性白血病(T-ALL))、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性粒细胞白血病和急性粒细胞白血病。已经进行相当大的努力来鉴定抑制经典Wnt/β-联蛋白信号传导通路的药剂。TNKS1和TNKS2抑制剂诸如WO2013/117288是已知的。尽管存在WO2013/117288，但需要发现具有TNKS1和TNKS2抑制活性的化合物。进一步需要发现相比于其他PARP选择性抑制TNKS1和TNKS2的化合物。图1是8-甲基-2-[4-(嘧啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3,5,6,7-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮4-甲基苯磺酸盐(实施例6的化合物)的代表性XRPD图。本专利技术的一个方面是式I的化合物：其中：Y是：、、或；X是–CH2-、-C(CH3)H-或–C(CH2CH3)H-；R1是氢、羟基或卤素；R2是氢、卤素、-CN、-CH3、CF3或-OCH3；或其药学上可接受的盐。优选地，本专利技术的一个进一步方面提供式I的化合物，其中：Y是：或；X是–CH2-、-C(CH3)H-或–C(CH2CH3)H-；R1是氢、羟基或卤素；R2是氢、卤素、-CN、-CH3、CF3或-OCH3；或其药学上可接受的盐。优选地，本专利技术的另一个方面提供式I的化合物，其中：Y是；X是–CH2-、-C(CH3)H-或–C(CH2CH3)H-；R2是氢、卤素、-CN、-CH3、CF3或-OCH3；或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个优选方面提供式I的化合物，其中：Y是：；X是–CH2-、-C(CH3)H-或–C(CH2CH3)H-；R1是氢、羟基或卤素；R2是氢、卤素、-CN、-CH3、CF3或-OCH3；或其药学上可接受的盐。本专利技术的一个优选方面是以下化合物：8-甲基-2-[4-(嘧啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3,5,6,7-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，或其药学上可接受的盐；8-甲基-2-[4-(1-嘧啶-2-基乙基)哌嗪-1-基]-3,5,6,7-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，或其药学上可接受的盐；2-[4-[(4-氯嘧啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-8-甲基-3,5,6,7-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，或其药学上可接受的盐；或2-[4-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-8-甲基-3,5,6,7-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个优选方面是以下化合物：2-[4-[(3-溴-2-吡啶基)甲基]哌嗪-1-基]-8-甲基-3,5,6,7-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，或其药学上可接受的盐；2-[4-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]哌嗪-1-基]-8-甲基-3,5,6,7-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，或其药学上可接受的盐；2-[4-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]哌嗪-1-基]-8-甲基-3,5,6,7-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，或其药学上可接受的盐；或2-[[4-(8-甲基-4-氧代-3,5,6,7-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈，或其药学上可接受的盐。本专利技术的一个进一步方面是药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。本专利技术的又一个进一步方面提供在有需要的癌症患者中抑制端锚聚合酶1和2的方法，其包括将治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐施用于所述患者。本专利技术的另一个方面提供治疗患者中的癌症的方法，所述癌症是结肠直肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、T-细胞淋巴瘤、T-淋巴母细胞性淋巴瘤、T-细胞急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性粒细胞白血病或急性粒细胞白血病，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的一个又进一步方面提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。本专利技术的另一个方面提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症，所述癌症是结肠直肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、T-细胞淋巴瘤、T-淋巴母本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式的化合物：其中：Y是：、、或；X是–CH2‑、‑C(CH3)H‑或–C(CH2CH3)H‑；R1是氢、羟基或卤素；R2是氢、卤素、‑CN、‑CH3、CF3或‑OCH3；或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.07 US 61/9010231.具有下式的化合物：
其中：
Y是：
、、或；
X是–CH2-、-C(CH3)H-或–C(CH2CH3)H-；
R1是氢、羟基或卤素；
R2是氢、卤素、-CN、-CH3、CF3或-OCH3；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中：
Y是：
或；
X是–CH2-、-C(CH3)H-或–C(CH2CH3)H-；
R1是氢、羟基或卤素；
R2是氢、卤素、-CN、-CH3、CF3或-OCH3；
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1或2的化合物，其中：
Y是
；
X是–CH2-、-C(CH3)H-或–C(CH2CH3)H-；
R2是氢、卤素、-CN、-CH3、CF3或-OCH3；
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1或2的化合物，其中：
Y是：
；
X是–CH2-、-C(CH3)H-或–C(CH2CH3)H-；
R1是氢、羟基或卤素；
R2是氢、卤素、-CN、-CH3、CF3或-OCH3；
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1、2或3中任一项的化合物，其为：
8-甲基-2-[4-(嘧啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3,5,6,7-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，
或其药学上可接受的盐；
8-甲基-2-[4-(1-嘧啶-2-基乙基)哌嗪-1-基]-3,5,6,7-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-
酮，或其药学上可接受的盐；
2-[4-[(4-氯嘧啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-8-甲基-3,5,6,7-四氢吡啶并[2,3-d]嘧
啶-4-酮，或其药学上可接受的盐；或
2-[4-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-8-甲基-3,5,6,7-四氢吡啶并[2,3-d]
嘧啶-4-酮，或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1、2或4中任一项的化合物，其为：
2-[4-[(3-溴-2-吡啶基)甲基]哌嗪-1-基]-8-甲基-3,5,6,7-四氢吡啶并[2,3-d]嘧
啶-4-酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：M彻迪，HO埃萨，TA恩格勒，KW富尔内斯，KB兰克，TA伍兹，AD弗罗布列斯基，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国;US