艾拉莫德结晶形态及其组合物制造技术

本发明专利技术涉及Ｎ－［３－（甲酰胺基）－４－氧－６－苯氧基－４Ｈ－１－苯并吡喃－７－基］－甲烷磺酰胺的５种结晶形态（艾拉莫德）。另外本发明专利技术还涉及艾拉莫德结晶形态在治疗风湿关节炎药物方面的应用，含有艾拉莫德结晶形态的药物组合物以及５种结晶形态艾拉莫德的制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属自身免疫调节药物
，更具体的说，本专利技术涉及艾拉莫德结晶形态其制备方法及其用于制备药物制剂的用途。
技术介绍
风湿关节炎(rheumatoid arthritis RA)是一种致残性较强的系统性自身免疫性疾病，如不积极有效的治疗，一般在1至2年内将发生关节侵蚀性病变。目前，RA治疗为两大类药物，非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)和改变病程抗风湿药(DMARDs)。NSAIDs主要作用是减轻RA患者的关节疼痛、肿胀及改善关节功能，但并不改变疾病的进展，也不能防止关节的破坏，其对胃肠道的严重不良反应限制了它的使用。与NSAIDs相比，DMARDs的起效较慢、不良反应较多，且随服药时间延长，疗效下降，但可阻止病程进展，防止关节破坏。为克服上述缺陷，天津药物研究研发了抑制细胞因子(包括白介素-1，6，8)的产生、抑制淋巴细胞的增生抑制细胞因子(包括白介素-1，6，8)的产生和抑制淋巴细胞的增生的非甾体抗炎药艾拉莫德(Iguratimod，T-614)，研究结果表明，艾拉莫德对首次应用病情改善抗风湿药(DMARDs)治疗的患者和对此类药物耐药的患者来说均有效。艾拉莫德的通用名为Iguratimod，化学名为N--甲烷磺酰胺，英文名称为N--methanesulfonamide，其化学结构、制造方法、用途在日本特开2001-240540的特许公报已有收载，日本特开平2-49778号和日本再共表平6-623714号公开发表了艾拉莫德解热镇痛、抗关节炎作用，免疫调节作用，对自身免疫疾病的预防、治疗作用。艾拉莫德是一种治疗关节炎的新型药物，不仅能选择性抑制COX-2，而且能调节T-细胞，具有自身免疫调节作用，比现存疗法具有更好的疗效和更少的副作用。Chem.Pharm.Bull.48<1>131-139.2000.和日本专利No97840叙述了艾拉莫德粉末制备。关于艾拉莫德结晶形态，迄今未见有关晶型的文献报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种或多种艾拉莫德晶型，用于治疗关节炎。本专利技术的另一个目的在于提供适合工业化生产的艾拉莫德晶型的制备法。本专利技术的再一个目的在于提供含有艾拉莫德晶型的药物组合物。本专利技术还有一个目的是公开了含有艾拉莫德晶型的药物组合物在制备治疗风湿关节炎药物方面的应用。本专利技术人在实验中意外的发现艾拉莫德具有多种结晶形态，与公开的艾拉莫德粉末相比，不同的晶体表现出优良的理化性质，溶媒回收经济，含水量相对稳定并可直接用于药物的制剂如胶囊和颗粒剂中从而改善了制剂的性能。本专利技术基于上述发现得以完成。本专利技术所公开的的1-5种结晶形态具有良好的熔点和质量，其质量纯度至少为99.5％。结晶形态的艾拉莫德晶型具有大规模合成或配制成治疗用制剂所需的性能，对光、湿、热稳定，便于生产、储存。为实现本专利技术的上述目的，采用如下技术方案本专利技术所述的艾拉莫德新结晶形态，主要包括乙醇溶剂化形(以下称“形态1”)，乙腈溶剂化形(以下称“形态2”)，二甲甲酰胺溶剂化形(以下称“形态3”)，丙酮溶剂化形(以下称“形态4”)，二氯甲烷溶剂化形(以下称“形态5”)。其中，艾拉莫德形态1，其使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱(“XRD”)在约光谱基本上在约26.00、约24.56、约20.80、约19.56、约17.54、约10.92和约6.88有一个或多个(以任何组合)峰；结晶形态2的艾拉莫德其以度2θ表示的使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射光谱(“XRD”)基本上在约24.48、约22.60、约21.76、约19.52、约10.84、约18.08、约17.56、约16.92、约11.20、约9.36、约8.64、约7.48、约6.84、约6.52和约5.60有一个或多个(以任何组合)峰；结晶形态3的艾拉莫德其以度2θ表示的使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射光谱(“XRD”)基本上在约27.28、约25.68、约25.24、约24.40、约24.04、约23.08、约20.16、约17.52、约10.56和约6.00有一个或多个(以任何组合)峰；结晶形态4的艾拉莫德其以度2θ表示的使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射光谱(“XRD”)基本上在约20.72、约19.52、约18.88、约17.56、约10.84、约9.04和约6.80有一个或多个(以任何组合)峰结晶形态5的艾拉莫德其以度2θ表示的使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射光谱(“XRD”)基本上在约28.00、约26.08、约25.64、约24.00、约23.6、约22.92、约22.56、约20.64、约20.00、约19.52、约18.32、约17.60、约16.36、约11.52、约9.32和约6.00有峰。本专利技术所述1-5种结晶形态的艾拉莫德红外吸收光谱在约3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264和1156cm-1有特征性谱带，其DSC吸热转变在约236-240℃。本专利技术提供的晶状艾拉莫德1-5种形态，测试方法如下1.X-射线粉末衍射仪器日本理学D/MAX-2500X射线多晶粉未衍射仪靶Cu-Ka辐射(λ＝1.5405_)，2θ＝2-40℃阶跃角0.04℃计算时间0.5秒管压40KV管流100mA扫描速度8℃/min滤片石墨单色器2.差示扫描量热法(DSC)仪器日本理学标准型TG-DTA分析仪温度范围室温～400℃升温速度10℃/分钟新结晶形态的晶状艾拉莫德1-5种晶体，其吸热转变在约236-240℃。3.红外光谱(IR)仪器PE-983G红外光谱仪样品制备KBr压片新结晶形态晶状艾拉莫德1-5种晶体(溴化钾压片)的红外光谱波数为(cm-1)为在约3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264和1156cm-1有特征性谱带，4.熔点仪器YTR-3型熔点仪(天津大学精密仪器厂)新结晶形态晶状艾拉莫德1-5种晶体熔点为237-238℃。本专利技术制备1-5种结晶形态艾拉莫德的方法，包括将艾拉莫德原料加入结晶化溶剂中，加热、回流、过滤，滤液室温放置冰箱18-24小时，过滤，滤饼洗涤，50-60℃减压干燥，制得晶状艾拉莫德。其中所述的结晶化溶剂选自(1)乙醇(2)乙腈(3)二甲基甲酰胺(4)丙酮(5)二氯甲烷。结晶形态艾拉莫德理化性质及其药效学研究一、艾拉莫德1-5种结晶形态的稳定性取1-5种结晶形态的艾拉莫德于称量瓶中，分别于60℃、4500±500LX光照，和75％相对湿度下放置，于5天、10天取样，HPLC法测定有关物质，结果如表1表11-5种结晶形态的艾拉莫德影响因素测定结果 结论1-5种结晶形态的艾拉莫德在60℃、4500±500LX光照和92.5％相对湿度下放置10天，有关物质均未见明显增加。二、大鼠口服艾拉莫德五种晶型原料后的药代动力学本本专利技术提供了风湿关节炎的治疗方法，该方法是对患者给与药理学上有效量的结晶形态的艾拉莫德。本专利技术的结晶形态艾拉莫德在制备治疗风湿关节炎药物方面显现出较高的生物活性。试验材料和方法1.受试原料天津药物研究合成的艾拉本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种艾拉莫德结晶形态，其特征在于，所述的艾拉莫德形态１其使用Ｃｕ－Ｋａ辐射，以度２θ表示的Ｘ射线粉末衍射光谱在约２６．００、约２４．５６、约２０．８０、约１９．５６、约１７．５４、约１０．９２和约６．８８有峰。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：梅林雨，梁忠信，王杏林，高晶，
申请(专利权)人：天津药物研究院，江苏先声药业有限公司，江苏先声药物研究有限公司，先声药业有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]