用于治疗阿尔茨海默病的（4,5,6,7-四氢-1-H-吲哚-7-基）乙酸衍生物制造技术

公开了式（Ⅰ）化合物。该化合物可用于治疗或预防与Ａβ在脑中沉积有关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5,6,7－四氢－1－h－吲哚－7－基)乙酸衍生物的制作方法
本专利技术涉及用于治疗人体的方法和物质。具体地说，本专利技术提供了用于治疗与B-淀粉样肽在脑中沉积有关的疾病，例如阿尔茨海默病，或者预防或延迟与此类疾病有关的痴呆的发生的物质。阿尔茨海默病(AD)是痴呆的最流行的形式。在美国精神病协会出版的精神障碍的诊断和统计方法第四版(Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，4thed.)(DSM-IV)中描述了该病的诊断。它是一种神经变性疾病，临床特征是记忆和一般认知功有的进行性丧失，病理特征是胞外蛋白斑块在患者脑皮质区和相联区域中的沉积。这些斑块主要含β-淀粉样肽(Aβ)的纤维状聚集体。Aβ是由淀粉样蛋白前体(APP)通过β-分泌酶和γ-分泌酶分别参与的胞内蛋白酶解形成的。由γ-分泌酶介导的蛋白酶解部位的变化产生了不同链长的Aβ，例如Aβ(1-38)、Aβ(1-40)和Aβ(1-42)。在脑中还发现了N-端截短物，例如Aβ(4-42)，这可能是β分泌酶介导的蛋白酶解部位变化的结果。为方便起见，本文中使用的诸如“Aβ(1-40)”和“Aβ(1-42)”等词句包括这种N-端截短的变型。在分泌到胞外介质中之后，Aβ形成普遍被认为是AD中关键神经毒性剂的最初溶解的聚集体(见Gong et al，PNAS，100(2003)，10417-22)，它最终形成不溶性沉积物和作为AD病理特征的致密的神经炎性斑块。与Aβ在脑中沉积有关的其它痴呆病包括脑淀粉样血管病，遗传性脑出血伴随淀粉样变性，Dutch型(HCHWA-D)，多发性脑梗死性痴呆，拳击手痴呆和唐氏综合症。曾提出在斑块形成过程中的各种介入疗法作为治疗的方法(例如见，Hardy and Selkoe，Science，297(2002)，353-6)。所提议的一种这类方法是例如通过抑制β-或γ-分泌酶来阻断或减少Aβ的产生。还曾报道过，抑制糖原合激酶-3(GSK-3)，特别是抑制GSK-3α，可以阻断Aβ的产生(见Phiel et al，Nature，423(2003)，435-9)。提出过的其它治疗方法包括服用阻断Aβ聚集的化合物和服用选择性结合Aβ的一种抗体。另一种治疗方法是调节γ-分泌酶的作用以便选择性地减少Aβ(1-42)的产生。这造成了Aβ的短链同种型的优先分泌，它们被认为自聚集和形成斑块的倾向较小，因此较易从脑中清除，和/或神经毒性较低。显示这一作用的化合物包括某些非甾体消炎药(NSAID)及其类似物(见WO 01/78721和US 2002/0128319及Weggen et al.Nature，414(2001)212-6；Morihara等，J.Neurochem.，83(2002)，1009-12；以及Takahashi et al，J.Biol.Chem.，278(2003)，18644-70)。还报道过调节PPARα和/或PPARδ的活性的化合物具有降低Aβ(1-42)的作用(WO 02/100836)。曾报道能释放氧化氮的NSAID衍生物在动物模型中显示出抗神经发炎作用提高和脑内Aβ沉积减少(WO02/092072；Jantzen et al.J.Neuroscience，22(2002)，226-54)。现已发现，某些四氢吲哚链烷酸和相关化合物具有所希望的选择性抑制Aβ(1-42)产生的性质。根据本专利技术，提供了式I化合物或其可药用的盐 其中V代表一个键，CH2或CH2CH2；X代表CR1a或N；Y代表CO2H或四唑；Ar代表可任选带有最多3个取代基的苯基，所述取代基独立地选自有最多6个碳原子的烃基和(CH2)m-Z，其中m是0、1或2，Z代表卤素、N3、CN、CF3、OCF3、OR4、S(O)tR4(其中t是0、1或2)、CO2R4、四唑、N(R4)2、NHCOR5、NHCON(R4)2、CON(R4)2、SO2N(R4)2、NHSO2R5、COR5或OCOR5；R1代表H或最多达10个碳原子的非芳族烃基，该烃基可任选地被最多3个卤素取代基或被CN、CF3、OR4、S(O)tR4(其中t是0、1或2)、CO2R4、CON(R4)2、SO2N(R4)2、COR4、OCOR5或NR4COR5取代；或者R1代表苯基、萘基、苄基或杂芳基，它们均可任选地带有最多达3个选自卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、R5、OR4、CO2R4、S(O)tR4(其中t是0、1或2)、CON(R4)2、SO2N(R4)2、COR4、OCOR5或NR4COR5的取代基取代；R1a与R1的定义相同；各R2独立地是H或C1-4烷基；R3是H或含最多达10个碳原子的烃基，该烃基可任选地被卤素、CF3、C1-4烷氧基或C1-4烷硫基取代；R4代表H或最多达7个碳原子的烃基，该烃基可任选地被卤素、CN、CF3、OH、C1-4烷氧基或C1-4烷氧羰基取代；或者连接在同一氮原子上的两个R4可以构成一个5或6元杂环；R5代表除H之外的R4；p是0、1或2；和R6代表C1-6烷基、C2-6烯基或是苯基、苄基或杂芳基，该苯基、苄基或杂芳基可任选地带有选自卤素、CN、CF3、OCF3、OR4、CO2R4、COR4、OCOR5和C1-4烷基的最多3个取代基。在一项具体的实施方案中，R1代表H或非芳族烃基，该烃基有最多达10个碳原子，并可任选地被最多3个卤素取代基或被CN、CF3、OR4、S(O)tR4(其中t是0、1或2)、CO2R4、CON(R4)2、SO2N(R4)2、COR4、OCOR5或NR4COR5取代；或者R1代表苯基、苄基或杂芳基，它们均可任选地带有选自卤素、CF3、OCF3、CN、R5、OR4、CO2R4、S(O)tR4(其中t是0、1或2)、CON(R4)2、SO2N(R4)2、COR4、OCOR5或NR4COR5的最多3个取代基；R1a的定义与R1相同，条件是，当X是CR1a时，R1和R1a中至少有一个是H或C1-4烷基；所有其它的变量均与以上定义的相同。在某个变量于式I或其取代基中出现不止一次的情形，除非另外指定，该变量的各次出现是彼此无关的。这里所用的“烃基”一词是指只由碳和氢原子组成的基团。这些基团可包含直链、支链或环形结构，单独地或在任何组合中与所指出的最大碳原子数一致，可以是饱和的或不饱和的，并且当所示的最大碳原子数允许时，除非另外指出，也可以是芳族的。这里所用的“C1-x烷基”一词中，x是大于1的整数，指的是直链和支链的烷基，其中组成碳原子的数目是在1至x的范围内。具体的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。衍生的表达方式如“C2-6烯基”、“羟基C1-6烷基”、“杂芳基C1-6烷基”、“C2-6炔基”和“C1-6烷氧基”以类似的方式构成。这类基团中的碳原子数最好是不超过6。这里所用的“卤素”一词包括氟、氯、溴和碘，其中优选的是氟和氯。这里所用的“杂芳基”一词，指的是有最多10个选自C、N、O和S的环原子的环系或多环系，其中至少一个组成环是芳族环，并且该芳族环中至少一个原子是非碳原子。优选不超过3个环原子是非碳原子。杂芳基的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物或其可药用的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｖ代表一个键，ＣＨ↓［２］或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］；Ｘ代表ＣＲ↑［１ａ］或Ｎ；Ｙ代表ＣＯ↓［２］Ｈ或四唑；Ａｒ代表可任选带有最多３个取代基的 苯基，所述取代基独立地选自有最多６个碳原子的烃基和（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｚ，其中ｍ是０、１或２，Ｚ代表卤素、Ｎ↓［３］、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＯＲ↑［４］、Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］Ｒ↑［４］（其中ｔ是０、１或２）、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］、四唑、Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、ＮＨＣＯＲ↑［５］、ＮＨＣＯＮ（Ｒ↑［４］）↓［２］、ＣＯＮ（Ｒ↑［４］）↓［２］、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］、ＣＯＲ↑［５］或ＯＣＯＲ↑［５］；Ｒ↑［１ ］代表Ｈ或最多达１０个碳原子的非芳族烃基，该烃基可任选地被最多３个卤素取代基或被ＣＮ、ＣＦ↓［３］、ＯＲ↑［４］、Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］Ｒ↑［４］（其中ｔ是０、１或２）、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］、ＣＯＮ（Ｒ↑［４］）↓［２］、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、ＣＯＲ↑［４］、ＯＣＯＲ↑［５］或ＮＲ↑［４］ＣＯＲ↑［５］取代；或者Ｒ↑［１］代表苯基、萘基、苄基或杂芳基，它们均可任选地带有最多达３个选自卤素、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、Ｒ↑［５］、ＯＲ↑ ［４］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］、Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］Ｒ↑［４］（其中ｔ是０、１或２）、ＣＯＮ（Ｒ↑［４］）↓［２］、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、ＣＯＲ↑［４］、ＯＣＯＲ↑［５］或ＮＲ↑［４］ＣＯＲ↑［５］的取代基取代；Ｒ↑［１ ａ］与Ｒ↑［１］的定义相同；各Ｒ↑［２］独立地是Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［３］是Ｈ或含最多达１０个碳原子的烃基，该烃基可任选地被卤素、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－４］烷氧基或Ｃ↓［１－４］烷硫基取代；Ｒ↑［４］代表Ｈ 或最多达７个碳原子的烃基，该烃基可任选地被卤素、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、ＯＨ、Ｃ↓［１－４］烷氧基或Ｃ↓［１－４］烷氧羰基取代；或者连接在同一氮原子上的两个Ｒ↑［４］可以构成一个５或６元杂环；Ｒ↑［５］代表除Ｈ之外的Ｒ↑［４］； ｐ是０、１或２；和Ｒ↑［６］代表Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基或是苯基、苄基或杂芳基，该苯基、苄基或杂芳基可任选地带有...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M贝塔蒂，I楚尔彻尔，VA杜蒂，T哈里森，E尼兹，A史密斯，
申请(专利权)人：默沙东有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]