工业化生产西地那非酰胺中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种操作简便、适合工业化生产的西地那非中间体1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的合成方法。该方法针对性地解决了氯化亚砜对仪器设备的伤害，并找到了适当的溶剂对酰氯进行保护，使率大大增高。该方法安全性高、操作简便、对环境污染小，并且所用溶剂可以回收，大大降低了工业成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及西地那非中间体的合成方法，尤其是涉及一种操作简便、适合工业化生产的西地那非中间体1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的合成方法。
技术介绍
西地那非是一种5型磷酸二酯酶(PDE-5)的选择性抑制剂，而PDE-5是对cGMP专属的一种磷酸二酯酶亚型,是高效治疗男性勃起功能障碍(ED)的药物。西地那非的化学名为1-甲基-3-正丙基-5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,2-d]吡啶-7-酮枸橼酸盐，结构式如图1所示，图1为西地那非结构图。西地那非最主要的合成路线以4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(1)和2-乙氧基苯甲酰氯或2-乙氧基苯甲酰酸为起始原料，经缩合反应、嘧啶酮环合反应氯磺酰胺化与甲基哌嗪缩合得到。合成路线如图2，图2为西地那非的合成路线图。如上所述，4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(1)的最主要的合成路线是通过2-戊酮和草酸二乙酯经环化反应、水解反应、硝化反应、酰胺化反应、还原反应后得到。合成路线如图3所示，图3为西地那非中间体的合成路线图。如上所述，1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺(2)是合成4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(1)的重要前提，而由1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸(3)合成1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺(2)是最主要的合成方法，其合成的过程如图4所示，图4为1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺合成方法图。如上所述，此过程用到了氯化亚砜，对设备有一定的腐蚀性，但是，此反应过程选择性极高，反应速率快，且副产物少。徐宝财等报道了1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸经8.6倍的氯化亚砜氯化后，减压蒸除氯化亚砜后成黄色黏状物，转移到低温氨水中，0～10℃的情况下，搅拌，盐析，产率90％。此过程中，盐析操作复杂，黄色黏状物不容易转移。(精细化工，2003,20(2)，119～122)黄海洪等报道了1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸在重量为底物5.7倍的氯化亚砜和DMF中回流，减压蒸除氯化亚砜后成黄色黏状物，加入丙酮溶解，缓慢滴加到浓氨水和冰水中，产率85％。此过程中，减压旋蒸时，氯化亚砜不容易蒸除干净。(中国医药工业杂志，2001,07:31-32.)。熊振湖等报道了1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸在重量为底物14.5倍的氯化亚砜中回流，加入苯旋蒸除氯化亚砜，冷却后，加入丙酮稀释，将稀释液滴入盛有浓氨水和冰水混合物的烧杯中，产率89.3％。此过程，苯的毒性较大，丙酮极易溶于水，起不到对酰氯的保护作用(天津城市建设学院学报，2002，8(1)，5～8)如上所述，反应的过程中都没有考虑对氯化亚砜的保护，和氯化亚砜对人和设备的伤害。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述不足，提供一种保护氯化亚砜不被分解，保证氯化亚砜不伤害人和设备、不污染环境，且操作简便、副产物少、高产率，适用于工业化生产的合成方法。为了达到上述技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一种操作简便、适合工业化生产的西地那非中间体1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的合成方法，其中，1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸作为底物溶解于溶剂中，再加入氯化亚砜溶解于溶剂中，于70～100℃的温度下反应2～6h，蒸除溶剂和氯化亚砜，再加入适量溶剂旋蒸除干净氯化亚砜，再加入一定量的溶剂溶解保护酰氯，将其滴加到低温浓氨水中搅拌；所述氯化亚砜的重量为底物的1～6倍，所述溶剂的量分别为底物重量的3～6倍、1～4倍、2～5倍，所述浓氨水的重量为底物的1～3倍。其反应过程如图5所示，图5为1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的和成新方法图。如上所述，氯化亚砜溶解在溶剂里，不直接与外界接触，既保证了氯化亚砜不被破坏，又保证了不伤害人和设备，且与底物的接触较为充分，反应较为完全；化合物(3)在氯化亚砜存在的溶剂中，发生酰氯反应，此反应需要一定的温度，在温度较低的情况下，不易反应，且反应不完全；氯化亚砜本身粘性较大，不易被蒸除干净，需要用有机溶剂带出；酰氯是粘稠状的黄色液体，其活性较强极易被水等物质破坏，且不容易被转移。因此，此过程需要有溶剂既能溶解氯化亚砜，旋蒸除时又能很好的带出氯化亚砜，且能溶解酰氯并保护酰氯，如此便能很好的进行工业化生产。此过程的有机溶剂可以是乙腈、乙酸乙酯、甲苯和石油醚的一种或几种混合，反应性好，且容易回收和反复利用。反应体系中，所述温度控制在70～100℃时，反应容易进行；所述溶剂的重量分别为为底物的3～6倍、1～4倍、2～5倍时，具有很好反应的效果；所述浓氨水的重量为底物的1～3倍时，反应迅速，析出方便，且产率较高。上述酰胺化反应方法，其中，氯化亚砜的重量为底物的2～4倍较佳。上述酰胺化反应方法，其中，溶剂的重量分别为底物的4～6倍、1～3倍和2～4倍较佳。上述酰胺化反应方法，其中，浓氨水(6℃以下)的重量为底物的1～3倍较佳。上述酰胺化反应方法，其中，反应时间为2～3h时较佳。本专利技术相比现有技术具有以下优点：1、本反应方法，在反应过程中，所选溶剂解决了氯化亚砜的缺点，反应性好，操作简便，且析出产物迅速。2、本反应方法，在反应过程中，剩余少量氯化亚砜在溶剂中，这样回收的溶剂直接使用还可以减少氯化亚砜的用量，对环境的污染相对减小。3、本反应方法，在反应过程中，不仅能保证生成较少副产物，还能在反应过程中，保护了酰氯不被破坏，使产率大大提高。具体实施方法下面结合实例，对本专利技术做进一步的说明：实例1：将1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸3.00g，溶解在12～18g的溶剂中，加入氯化亚砜6～12g，90～95℃回流2～3h，降至室温，减压蒸掉多余的氯化亚砜，再加入3～9g有机溶剂，再次旋干；加入6～12g溶剂保护酰氯，量取3～9g的25％的氨水加入，使温度保持20℃以下，搅拌，析出固体2.91g，水分0.74％，产率96.73％。实例2：将1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸10.00g，溶解在40～60g的溶剂中，加入氯化亚砜20～40g，90～95℃回流2～3h，降至室温，减压蒸掉多余的氯化亚砜，再加入10～30g有机溶剂，再次旋干；加入20～40g溶剂保护酰氯，量取10～30g的25％的氨水加入，使温度保持20℃以下，搅拌，析出固体9.81g，水分1.46％，产率97.11％。实例3：将1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸30.00g，溶解在120～180g的溶剂中，加入氯化亚砜60～120g，90～95℃回流2～3h，降至室温，减压蒸掉多余的氯化亚砜，再加入30～90g有机溶剂，再次旋干；加入60～120g溶剂保护酰氯，量取30～90g的25％的氨水加入，使温度保持20℃以下，搅拌，析出固体29.56g，水分1.46％，产率98.09％。由上述实例可知，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备西地那非中间体1‑甲基‑3‑丙基‑4‑硝基吡唑‑5‑甲酰胺的合成方法，其特点在于所述的制备方法包括以下步骤：1‑甲基‑3‑丙基‑4‑硝基吡唑‑5‑甲酸作为底物溶解在溶剂中，加入氯化亚砜适量，在一定温度下反应，向反应液中加入有机溶剂溶液蒸出剩余的氯化亚砜，并在有机溶剂保护的环境下，加入低温浓氨水；根据权利要求1中所述的酰胺化反应方法，其特征在于：溶剂可以为乙腈、乙酸乙酯、甲苯和石油醚的一种或几种混合；所述溶剂的量分别为底物重量的3~6倍、1~4倍、2~5倍。

【技术特征摘要】
1.一种制备西地那非中间体1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的合成方法，其特点在于所述的制备方法包括以下步骤：
1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸作为底物溶解在溶剂中，加入氯化亚砜适量，在一定温度下反应，向反应液中加入有机溶剂溶液蒸出剩余的氯化亚砜，并在有机溶剂保护的环境下，加入低温浓氨水；
根据权利要求1中所述的酰胺化反应方法，其特征在于：...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁承武，张秀荣，凌志义，昌盛，冯波，金瑛，李晓光，
申请(专利权)人：吉林医药学院，
类型：发明
国别省市：吉林;22