本发明专利技术涉及式Ⅰ的双芳基脲类衍生物、式Ⅰ化合物作为ｒａｆ－激酶抑制剂的用途、式Ⅰ化合物在生产药用组合物中的用途以及治疗方法，所述方法包括将所述药用组合物给药于患者。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及双芳基脲类衍生物、作为药物的双芳基脲类衍生物、作为raf-激酶抑制剂的双芳基脲类衍生物、双芳基脲类衍生物用于生产药物的用途、生产含有所述双芳基脲类衍生物的药用组合物的方法、通过所述方法制备得到的药用组合和治疗方法，所述治疗方法包括给予所述药用组合物。蛋白磷酸化是细胞功能调节的基本过程。蛋白激酶和磷酸酯酶两者的协同作用控制着磷酸化的水平，从而控制着特定靶蛋白的活性。蛋白磷酸化在信号转换中是起重要作用的因素之一，其中细胞外信号通过蛋白磷酸化和脱磷酸化作用的级联而放大和增殖，例如，在p21ras/raf通路中。人们已经发现p21ras基因是Harvey(rasH)和Kirsten(rasK)鼠肉瘤病毒的致癌基因。在人类中，细胞ras基因(c-ras)的特征突变与许多类型的癌症有关。在培养物中，已经证明了这些使Ras构成活性的突变等位基因能够转化细胞，例如在鼠细胞系NIH 3T3中。p21ras致癌基因是导致人实体瘤发生和发展的重要因素，在30％的所有人类癌症中会产生变异(Bolton等，(1994)Ann.Rep.Med.Chem.，29，165-74；Bos.(1989)Cancer Res.，49，4682-9)。致癌的Ras突变已经在下列癌症中被证实，例如，肺癌、结直肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、膀胱癌、肝癌、肾肿瘤、皮肤肿瘤和血液肿瘤(Ddjei等在(2001)，J.Natl.Cancer Inst.93(14)，1062-74；Midgley，R.S.和Kerr，D.J.(2002)Critical Rev.Onc/hematol 44，109-120；Downward，J.(2003)，Nature reviews 3，11-22)。在其正常、未变异形式时，ras蛋白在几乎所有组织中都是信号传导级联的重要元素，上述级联是由生长因子受体控制的(Avruch等在(1994)Trends Biochem.Sci.，19，279-83)。在生物化学方面，ras是鸟嘌呤核苷结合蛋白，在GTP-结合的活性态和GDP-结合的静止态之间的循环由ras内源性GTP酶和其他调节蛋白的活性严格控制。ras基因产物与三磷酸鸟嘌呤(GTP)和二磷酸鸟嘌呤(GDP)结合，并将GTP水解为GDP。正是Ras的GTP-结合态具有活性。在癌细胞的ras变异中，内源性GTP酶的活性降低，因此，蛋白质向下游效应器如ras激酶传递构成性生长信号。这就导致携带这些变异的细胞出现癌性生长(Magnuson等在(1994)Semin.Cancer Biol.，5，247-53)。Ras原致癌基因需要功能完整的c-raf1原致癌基因以便于转导由高级真核细胞的受体和非受体酪氨酸激酶所启动的生长和分化信号。c-raf-1原致癌基因的激活必须要活化的Ras的参与，Ras激活Raf-1蛋白(Ser/Thr)激酶所经过的生化步骤现在已经非常明确。已经证明的是通过向raf激酶给予去活抗体从而抑制raf激酶信号通路，或者通过显性失活的raf激酶或显性失活的MEK(raf激酶的底物)的共同表达，使得活性ras的效能受到抑制，导致向正常表型生长的转化的细胞出现逆转，参见Daum等在(1994)Trends Biochem.Sci.，19，474-80；Fridman等在(1994)JBiol.Chem.，269，30105-8，Kolch等在(1991)Nature，349，426-28)以及Weinstein-Oppenheimer等在Pharm.&Therap.(2000)，88，229-279中的综述。同样，无论体外还是体内，raf激酶的抑制(通过寡脱氧核苷酸)都与多种类型的人肿瘤生长的抑制有关(Monia等，Nat.Med.1996，2，668-75；geiger等在(1997)，Clin.Cancer Res.3(7)1179-85；Lau等在(2002)，Antisense Nucl.Acid.Drug Dev.12(1)11-20；McPhillips等在(2001)，Br.J.Cancer 85(11)1753-8)。Raf丝氨酸-和苏氨酸-特异性蛋白激酶为胞质酶，它能够刺激多种细胞系中的细胞生长(Rapp，U.R.等在(1988)在致癌基因手册(The oncogenehandbook)中有描述，T.Curran，E.P.Reddy，和A.Skalka(ed.)ElsevierScience Publishers；The Netherlands，第213-253页；Rapp，U.R.等在(1988)Cold Spring Harbor Sym.Quant.Biol.53173-184；Rapp，U.R.等(1990)Inv Curr.Top.Microbiol.Amunol.Potter和Melchers(eds)，Berlin，Springer-Verlag 166129-139)。已经定性了三种同功酶c-Raf(也称为Raf-1，c-raf-1或c-raf1)(Bonner，T.I.等(1986)NucleicAcids Res.141009-1015)，A-Raf(Beck，T.W.等(1987)Nucleic Acids Res.15595-609)和B-Raf(Qkawa，S.等在(1998)Mol. Cell.Biol.82651-2654；Sithanandam，G等在(1990)Oncogene1775)。这些酶在不同的组织中表达不同。Raf-1在被测定的所有的器官和所有的细胞系中都可以被表达，A-和B-Raf在泌尿生殖和脑组织中可以分别被表达(Storm，S.M.(1990)Oncogene 5345-351)。Raf为原致癌基因当以特定改变的形式表达时，它们可以使得细胞恶变。通过除去或干扰蛋白质N-末端负调节域，导致致癌活性的基因改变能够产生构成性活性蛋白激酶(Heidecker，G.等(1990)Mol.Cell.Biol.102503-2512；Rapp，U.R.等在(1987)在致癌基因和癌症(Oncogenes andcancer)中，S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima和P.K.Vogt(ed).Japan Scientific Press，Tokyo)。向采用大肠杆菌(Escherichia coli)表达载体制备的具有致癌活性但非野生型形式的Raf-蛋白的NIH 3T3细胞微量注射，导致形态转化并刺激DNA合成(Rapp，U.R.等在(1987)，在致癌基因和癌症(Oncogenes and cancer)中；S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima和P.K.Vogt(ed.)Japan Scientific Press，Tokyo；Smith，M.R.等(1990)Mol.Cell.Biol.103828-3833)。在大范围的人类癌症中已经鉴别出了B-Raf的活化的突变体，例如，在结肠癌、卵巢癌、黑色素瘤和肉瘤中(Da本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的双芳基脲类衍生物及其药学上可接受的衍生物、盐和溶剂化物，＊＊＊Ⅰ其中Ａｒ↑［１］、Ａｒ↑［２］分别独立选自含有６－１４个碳原子和乙烯型不饱和的芳香烃类或含有３－１０个碳原子及１个或２个独立选自Ｎ、Ｏ和Ｓ杂原 子的芳香杂环基，Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ和Ｕ分别独立选自碳原子和氮原子，前提是Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ和Ｕ中一个或多个为碳原子，且Ｘ与碳原子相连，Ｒ↑［７］独立选自下列基团：Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ↑［１１］）Ｈｅｔ、（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］） ↓［ｋ］Ｈｅｔ、Ｏ（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｋ］Ｈｅｔ、Ｎ（Ｒ↑［１１］）（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｋ］Ｈｅｔ、（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｋ］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｋ］ＯＲ↑［１３］、Ｏ（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｋ］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、ＮＲ↑［１１］（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｋ］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、Ｏ（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｋ］Ｒ↑［１３］、ＮＲ↑［１１］（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｋ］Ｒ↑［１３］、Ｏ（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｋ］ＯＲ↑［１３］、ＮＲ↑［１１］（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｋ］ＯＲ↑［１３］、（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｎ］Ｏ（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｋ］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、Ｏ（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｎ］Ｏ（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｋ］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、ＮＲ↑［１１］（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｎ］Ｏ（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｋ］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｎ］ＮＲ↑［１１］（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｋ］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、Ｏ（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｎ］ＮＲ↑［１１］（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｋ］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、ＮＲ↑［１１］（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｎ］ＮＲ↑［１２］（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｋ］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｎ］Ｏ（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｋ］ＯＲ↑［１１］、Ｏ（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｎ］Ｏ（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｋ］ＯＲ↑［１１］、ＮＲ↑［１１］（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｎ］Ｏ（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｋ］ＯＲ↑［１２］、（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｎ］Ｎ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：HP布赫施塔勒，L布格多夫，F施蒂贝尔，C阿门特，M格雷尔，C西伦贝格，F岑克，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。