(S)-奥美拉唑镁盐的固体形式及其制备方法技术

活性成分Ｓ－奥美拉唑镁盐的新固体形式，其通过如下制备方法获得，包括：ａ）从溶剂系统中的Ｓ－奥美拉唑镁盐溶液中结晶Ｓ－奥美拉唑镁盐，所述溶剂系统包含甲醇／水的混合物，其中水的量等于或大于０，０１ｍｌ／ｇＳ－奥美拉唑镁盐原料；ｂ）分离在前一步骤中出现的Ｓ－奥美拉唑镁盐；ｃ）从获得的Ｓ－奥美拉唑镁盐中分离出游离有机溶剂或，可选地，将游离溶剂和溶剂化溶剂均分离出来。该新固体形式能通过可重复的且稳定的方法获得，并且具有高收率和提高了的光学纯度，这对制备包含所述活性成分的药物产品是有用的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及S-奥美拉唑镁盐的新固体形式及其制备方法，以及用于制备它们的中间体。
技术介绍
文献EP 5.129-A中第一次描述了化合物5-甲氧基-2-亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，其通用名为奥美拉唑。奥美拉唑是一种在硫原子处含有一个不对称中心的亚砜，因此，其以两种对映体，即R-奥美拉唑和S-奥美拉唑，的外消旋混合物的形式存在。R构型相当于(+)-对映体，而S构型相当于(-)-对映体。奥美拉唑在酸性和中性介质中容易降解。它的稳定性还受其它因素的影响，例如湿度、温度和有机溶剂。EP 124.495-A中描述了奥美拉唑的某些盐，其表明在存贮过程中这些盐比中性形式的奥美拉唑更稳定。奥美拉唑及其碱性盐是胃酸分泌的有效抑制剂，因此其对预防和治疗与胃酸相关的紊乱和炎性胃肠疾病(例如，胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和胃炎)是有用的。此外，它们还可用于其它胃肠机能紊乱的治疗，其中细胞保护作用和/或抑制胃液分泌的效果是期望的(例如，在患有胃泌素瘤的病人中，在患有急性上胃肠道出血的病人中，和在具有慢性和过度酒精消耗历史的病人中)。EP 652.872-A描述了S-奥美拉唑镁盐，其化学式如下，并且该文献表明了S-奥美拉唑镁盐具有的药代动力学和代谢特性赋予其改进了的治疗特征。还有其它文献描述了S-奥美拉唑镁盐的不同固体形式。EP 984.957-A描述了S-奥美拉唑镁盐的三水合物形式。WO 04/20436描述了以无定形固体形式存在的S-奥美拉唑镁盐的水合物。最后，EP 1.375.497-A描述了结晶度小于67％的S-奥美拉唑镁盐和有机溶剂的量小于7％的S-奥美拉唑镁盐。 一种药物活性成分的不同固体形式可以具有不同的特性，并且能够提供某些优点，例如在溶解性或生物利用度方面。因此，新的固体形式的发现为改进活性成分的药物剂型的特性提供了可能，因为一些形式更适合于某一种剂型，而其它形式更适合于其它不同的剂型。而且，根据治疗的适应症，可以优选一种或另一种药物剂型，因此奥美拉唑被例如以胶囊和瓶剂(vials)的形式商业化，而S-奥美拉唑则作为耐胃液片剂(gastroresistant tablets)形式。因此获得S-奥美拉唑镁盐的新的固体形式是有意义的。专利技术概述根据本专利技术的一个方面，提供了一种S-奥美拉唑镁盐的固体形式，附图说明图1给出了该固体形式的X-射线衍射图。所述衍射图不同于所属
已知的S-奥美拉唑镁盐的其它形式的衍射图。该S-奥美拉唑镁盐新固体形式的特征在于，其在粉末X-射线衍射图中显示有峰状图形，以单位为度的2θ表示，2θ(°)，其如下表所示 该形式基本上不含有机溶剂，无论该有机溶剂是游离的还是溶剂化的。“基本上不含有机溶剂”这一措词应被理解为对于有机溶剂的存在情况下它符合有关的药物技术规范。不含溶剂应被理解为溶剂没有成为产品晶体结构的一部分，而溶剂化溶剂应被理解为其结合进入晶体结构。X-射线衍射图是通过使用Debye-Scherrer INEL CPS120几何衍射仪在Cu-Kα1辐射下(λ＝1.5406)和40kV-30mA的功率下获得的。本专利技术的第二个方面涉及一种制备基本上不含有机溶剂的S-奥美拉唑镁盐的方法，其包括如下步骤a)从溶剂系统中的S-奥美拉唑镁盐溶液中结晶S-奥美拉唑镁盐，所述溶剂系统含有甲醇/水的混合物，其中水的量等于或大于0,01ml/gS-奥美拉唑镁盐原料；b)分离在前一步骤中出现的S-奥美拉唑镁盐；和c)从获得的S-奥美拉唑镁盐中分离出溶剂。优选地，溶剂系统中水的量是0,01至4ml/g S-奥美拉唑镁盐原料。更优选水的量是0,01至2ml/g S-奥美拉唑镁盐原料。然而，更加优选溶剂系统中水的量是0,01至0,5ml/g S-奥美拉唑镁盐原料。甚至更优选溶剂系统中水的量是0,01至0,1ml/g S-奥美拉唑镁盐原料。水的量根据所用溶剂系统中S-奥美拉唑镁盐溶液的稀释度以及形成所述溶剂系统的溶剂而变化，所述水可以在起始时或在产品刚开始结晶时加入。当水的量达到较高上界时，优选从2ml/g至更高的S-奥美拉唑镁盐原料，优选使用该最后的可能性。通过常规的方法例如过滤可进行产品的分离。在一个优选的实施方案中溶剂的分离是通过在水中悬浮S-奥美拉唑镁盐，接着分离所获得的S-奥美拉唑镁盐以及随后的干燥而进行的。通常，该镁盐在水中的悬浮是在2-30℃间的温度下和30-60分钟之间进行的。温度越高悬浮时间越短。在另一个优选的实施方案中，溶剂的分离是通过在60-120℃的温度下干燥进行的。在本制备方法的一个特别的实施方案中，向S-奥美拉唑镁盐的甲醇/水溶液中加入助溶剂，所述助溶剂选自(C1-C4)-烷基酯和乙腈。优选地，助溶剂选自乙酸乙酯或乙腈。本专利技术的基本上不含有机溶剂的S-奥美拉唑镁盐，也可以由甲醇-溶剂化的S-奥美拉唑镁盐通过去溶剂化方法获得。优选的甲醇-溶剂化的S-奥美拉唑镁盐在X-射线衍射图中显示峰状图形，以单位为度的2θ表示，2θ(°)，其如下表所示 在一个优选的实施方案中，所述去溶剂化方法是通过在水中的悬浮，通常在2-30℃的温度之间进行30-60分钟，接着分离获得的S-奥美拉唑镁盐以及随后的干燥而完成的。在另一个优选的实施方案中，所述去溶剂化方法是通过在60-120℃的温度间进行干燥实现的。这些作为中间体用于制备所述固体形式的甲醇-溶剂化的S-奥美拉唑镁盐，基本上不含本专利技术所述的有机溶剂，其可以通过包括如下步骤的方法制备a)从溶剂系统中的S-奥美拉唑镁盐溶液中结晶所述S-奥美拉唑镁盐，所述溶剂系统含有甲醇/水的混合物，其中水的量等于或大于0,01ml/gS-奥美拉唑镁盐原料；b)分离在第一步中获得的S-奥美拉唑镁盐；和c)在低于60℃的温度下干燥所获得的S-奥美拉唑镁盐。干燥温度优选室温。优选地，溶剂系统中水的量是0,01至4ml/g S-奥美拉唑镁盐原料。更优选水的量是0,01至2ml/g S-奥美拉唑镁盐原料。然而更加优选溶剂系统中水的量是0,01至0,5ml/g S-奥美拉唑镁盐原料。甚至更优选溶剂系统中水的量是0,01至0,1ml/g S-奥美拉唑镁盐原料。水的量根据所用溶剂系统中S-奥美拉唑镁盐溶液的稀释度以及根据形成所述溶剂系统的溶剂而变化，所述水可以在起始时或在产品刚开始结晶时加入。当水的量达到上界时，优选从2ml/g至更高的S-奥美拉唑镁盐原料，优选使用该最后的可能性。在本制备方法的一个特别的实施方案中，向S-奥美拉唑镁盐的甲醇/水溶液中加入助溶剂，所述助溶剂选自由(C1-C4)-烷基酯和乙腈组成的组。优选地，所述助溶剂选自乙酸乙酯和乙腈。完成所述方法的最合适的条件根据本领域熟练技术人员认定的参数而变化，例如，举例来说，原料的浓度、温度、所使用的助溶剂等等。所述的本领域熟练技术人员可以通过常规的试验和在说明书中给出实施例的教导的帮助下而很容易地确定这些条件。根据本专利技术的另外一个方面，本专利技术提供了一种允许获得S-奥美拉唑镁盐的固体形式的制备方法，其包括如下步骤a)从溶剂系统中的S-奥美拉唑镁盐溶液中结晶S-奥美拉唑镁盐，所述溶剂系统含有甲醇/水的混合物，其中水的量等于或大于0,01ml/gS-奥美拉唑镁盐原料；本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｓ－奥美拉唑镁盐的固体形式，其特征在于其Ｘ－射线衍射图在约５．９、６．５和７．６度的２θ处包含强度大于其它峰的特征峰，同时衍射图中没有其它明显的峰。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R伯伦格尔麦莫，L考皮，Y加桑斯古伦，J梅德拉诺鲁佩雷斯，
申请(专利权)人：埃斯特维化学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]