新型喹啉噻唑啉酮化合物制造技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）的新型噻唑啉酮双取代的喹啉衍生物，其中喹啉环在３，４位被双取代，该衍生物证明具有ＣＤＫ↓［１］抗增殖活性，因此可以用作抗癌剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的领域涉及噻唑啉酮双取代的喹啉衍生物，其中喹啉环在3，4-位被双取代，该衍生物证明具有CDK1抗增殖活性，因此可以用作抗癌剂。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是在调节细胞周期不同阶段之间的过渡中起关键作用的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，所述的过渡如在从G1中的静止段(对于新一轮的细胞分裂在有丝分裂和DNA复制开始之间的间隔)到S(活跃DNA合成期间)的进展，或者从G2至M阶段的进展，其中发生活跃的有丝分裂和细胞分裂(参见，例如，在Science，2741643-1677(1996)；和Ann.Rev.Cell Dev.Biol，13261-291(1997)中编辑的论文)。通过调节的细胞周期蛋白亚单元(例如，细胞周期蛋白A、B1、B2、D1、D2、D3和E)和催化的激酶亚单元(例如，CDK1、CDK2、CDK4、CDK5和CDK6)的缔合形成CDK配合物。如名称所暗示，CDKs对细胞周期蛋白亚单元显示绝对的相关性，以将它们的目标基质磷酸化，并且不同的激酶/细胞周期蛋白对起着通过细胞周期的具体阶段调节进展的功能。如上所见，这些蛋白激酶是一类调节各种细胞功能的蛋白(酶)。这是通过磷酸化在蛋白基质上的特定的氨基酸完成的，导致基质蛋白的构象改变。构象变化调整基质的活性或其与其它结合伙伴相互作用的能力。蛋白激酶的酶活性是指激酶将磷酸基加入至基质时的速率。例如，这可以通过测定转变为产物的基质的量作为时间的函数来测量。基质的磷酸化发生在蛋白激酶的活性位点。考虑到上述性质，这些激酶在导致细胞增殖、分化和迁移的生长因子信号转导的传播中扮演重要的部分。成纤维细胞生长因子(FGF)和脉管内皮生长因子(VEGF)已被公认为肿瘤促进血管形成的重要介体。VEGF根据通过两种高亲合力受体发信号而活化内皮细胞，所述的两种高亲合力受体中的一种是含激酶插入域的受体(KDR)(参见，Hennequin L.F.等，J.Med.Chem.45(6)1300(2002)。FGF根据通过FGF受体(FGFR)发信号而活化内皮细胞。实体瘤取决于新血管的形成(血管形成)而生长。因此，干扰生长信号转导并且由此减慢或防止血管形成的受体FGFR和KDR的抑制剂在预防和治疗实体瘤中是有用的药剂(参见，Klohs W.E.等，Current Opinion inBiotechnology，10544(1999))。由于CDKs如CDK1充当细胞分裂的一般活化剂，所以可以将CDK1抑制剂用作抗增殖药剂。可以将这些抑制剂用于开发在抑制解除管制的细胞周期进展中的治疗干涉。根据本专利技术，发现了式I的化合物 其中R1为氢、低级烷基、环烷基、芳氧基-低级烷基、低级烷氧基、羟基低级烷基、-NH2、-vR8或R2-(X)n-；X选自低级亚烷基、亚环烷基、芳基低级亚烷基、羧基低级亚烷基、羟基低级亚烷基、酰氨基低级亚烷基、单-或二-卤代低级亚烷基、氨基低级亚烷基、单-或二-低级烷基氨基低级亚烷基和亚氨基低级亚烷基；R2为 并且选自芳基环，含有3至6个碳原子的环烷基环，含有3至5个碳原子和1至2个选自氧、氮和硫中的杂原子的4至6元杂环烷基环，和含有1至2个选自氧、硫和氮中的杂原子的5或6元杂芳族环；R5、R6和R7独立地选自羟基、低级烷基砜、羟基-低级烷基、氢、低级烷基、卤素、全氟低级烷基、低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基氨基，或当取代基R5、R6和R7中的两个在环 上的相邻碳原子上取代时，这两个取代基可以与它们相邻的、连接的碳原子一起形成芳基环，3至6元环烷基环，4至6元杂环烷基环，或4至6元杂芳族环，所述的杂环烷基环和所述的杂芳族环含有l至2个选自氧、氮或硫中的杂原子； 选自芳基环，含有3至6个碳原子的环烷基环，含有1至2个选自氧、硫和氮中的杂原子的4至6元杂环烷基环，或含有1至2个选自氧、硫和氮中的杂原子的5至6元杂芳族环；R3为氰基、 和-R12-R14；R8、R11、R15、R16、R17和R18独立地为氢或低级烷基；R10为低级烷基；R12为O或S；R14选自羟基烷基、低级烷基、环烷基、卤代烷基、全氟烷基和保护的羟基烷基；x、n和k为0至1的整数；z为0至3的整数；y为1至3的整数；且v为1至6的整数，或上述化合物的N-氧化物，其中R2含有在所述的杂环烷基环或杂芳族环中的氮，和砜，其中R2含有在所述的杂环烷基环或杂芳族环中的硫；或其药用盐，抑制CDKs，特别是CDK1的活性。本专利技术的这些药剂和含有这些药剂的药物组合物可以用于治疗与不受控制的或不需要的细胞增殖有关的各种疾病或疾病状态，如癌症、自身免疫疾病、病毒性疾病、真菌病、神经变性疾病和心血管疾病。抑制和/或调节CDKs的活性，特别是CDK1的活性，使这些化学式的化合物和含有这些化合物的组合物可以用于治疗由激酶活性介导的疾病，特别是作为治疗癌症中的抗肿瘤药剂。如本文中所指出的，式I的化合物是可能的抗增殖药剂，并且可以用于介导和/或抑制CDKs，特别是CDK1的活性，从而对于治疗与不受控制或异常的细胞增殖有关的癌症或其它疾病提供抗肿瘤药剂。其中，优选的式I化合物是式I-A的化合物 其中R1’为氢、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳氧基-低级烷基、-NH2、羟基低级烷基或vR8；并且v、R3、R4和R8如上面所定义；或其药用盐。进一步优选的式I化合物是式I-B的化合物 其中R1”为R2’-(X)n-； X选自低级亚烷基、亚环烷基、芳基低级亚烷基、羧基低级亚烷基、羟基低级亚烷基、酰氨基低级亚烷基、单-或二-卤代低级亚烷基、氨基低级亚烷基、单-或二-低级烷基氨基低级亚烷基和亚氨基低级亚烷基；R2’为 ，并且 选自芳基环，含有3至6个碳原子的环烷基环，含有3至5个碳原子和1至2个选自氧、氮和硫中的杂原子的4至6元杂环烷基环，含有1至2个选自氧、硫和氮中的杂原子的5或6元杂芳族环；R5’、R6’和R7’独立地选自羟基、低级烷基砜、羟基低级烷基、氢、低级烷基、卤素、全氟低级烷基、低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基氨基，或上述化合物的N-氧化物，其中R2’含有在所述的杂环烷基环或杂芳族环中的氮原子，和砜，其中R2’含有在所述的杂环或杂芳族环中的硫原子；n、R3和R4如上面所定义，以及其药用盐。在本专利技术一个优选的实施方案中，式I、I-A和I-B化合物中的所有芳基取代基中的″芳基″为苯基。本专利技术另一个优选实施方案为式I、I-A和I-B的化合物，其中R3为氰基、 并且R4为-O(CH2CH2O)y-R10、-O-R14、-S-R14、低级烷基，或 并且 R10、R11、R14、R15、R16、R17、R18、x和y具有上面给出的含义。其中，式I-A化合物类的优选实施方案是式I-A的那些化合物，其中R1’为-vR8；并且其中R8和v如上。特别优选的是式I-A的那些化合物，其中R1’为-vR8；R3为氰基，并且R8和v如上。另一优选的式I-A化合物类是这些化合物，其中R1’为氢。再一优选的式I-A化合物类是那些化合物，其中R1’为氢，R3为氰基；并且R4为-O(CH2CH2O)y-R10、-O-R14、-S-R14、低级烷基，或 k＝0；并且 R10、R14、R17、R18和y具有上面给出的含义。另一优选的式I本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］为氢、低级烷基、环烷基、芳氧基－低级烷基、低级烷氧基、羟基低级烷基、－ＮＨ↓［２］、－［ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ］↓［ｖ］Ｒ↓［８］或Ｒ↓［２］－（Ｘ）↓［ｎ］－；　 　Ｘ选自低级亚烷基、亚环烷基、芳基低级亚烷基、羧基低级亚烷基、羟基低级亚烷基、酰氨基低级亚烷基、单－或二－卤代低级亚烷基、氨基低级亚烷基、单－或二－低级烷基氨基低级亚烷基和亚氨基低级亚烷基；Ｒ↓［２］为＊＊＊，并且　 　＊选自芳基环、含有３至６个碳原子的环烷基环、含有３至５个碳原子和１至２个选自氧、氮和硫中的杂原子的４至６元杂环烷基环，和含有１至２个选自氧、硫和氮中的杂原子的５或６元杂芳族环；Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］ 和Ｒ↓［７］独立地选自羟基、低级烷基砜、羟基－低级烷基、氢、低级烷基、卤素、全氟低级烷基、低级烷氧基、氨基、单－或二－低级烷基氨基，或当取代基Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］中的两个在环＊上的相邻碳原子上取代时，这两个取代基可以与它们相邻的、连接的碳原子一起形成芳基环，３至６元环烷基环、４至６元杂环烷基环，或４至６元杂芳族环，所述的杂环烷基环和所述的杂芳族环含有１至２个选自氧、氮或硫中的杂原子；＊＊＊选自芳基环、　 　含有３至６个碳原子的环烷基环、含有１至２个选自氧、硫和氮中的杂原子的４至６元杂环烷基环，或含有１至２个选自氧、硫和氮中的杂原子的５至６元杂芳族环；Ｒ↓［３］为氰基、＊＊＊，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］－＊－Ｏ Ｒ↓［１１］，＊＊＊；Ｒ↓［４］为－Ｏ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｙ］－Ｒ↓［１０］，低级烷基，＊＊＊和－Ｒ↓［１２］－Ｒ↓［１４］；Ｒ↓［８］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１５］、Ｒ↓［１６］、Ｒ↓［１７］和Ｒ↓［１８］独立 地为氢或低级烷基；Ｒ↓［１０］为低级烷基；Ｒ↓［１２］为Ｏ或Ｓ；Ｒ↓［１４］选自羟基烷基、低级烷基、环烷基、卤代烷基、全氟烷基和保护的羟基烷基；ｘ、ｎ和ｋ为０至１的整数；ｚ为０至３的整数；ｙ为 １至３的整数；且ｖ为１至６的整数，或上述化合物的Ｎ－氧化物，其中Ｒ↓［２］含有在所述的杂环烷基环或杂芳族环中的氮，和砜，其中Ｒ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈力，陈少清，C米舒，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]