本发明专利技术提供如下所示的一种通过钯催化的伯酰胺（Ⅳ）与结构式（Ⅲ）的化合物偶联来制备烯酰胺（Ⅱ）的实用方法以及通过该方法生产的晶形，特别是无水晶形、Ｂ型和分为三种类型１、类型２和类型３的结晶溶剂化物，以及通过该方法生产的结晶状中间体化合物。另外，本发明专利技术还涉及将四取代的烯酰胺（Ⅱ）立体选择性还原为相应酰胺（Ⅰ）。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及合成四取代的烯酰胺的方法和不对称还原四取代的烯酰胺以形成手性酰胺的方法以及在合成方法中得到的中间体化合物。该方法用于合成药学上有用的化合物，特别是WO 03/077847中描述的化合物。在WO 03/077847中，通过非立体选择性的方法合成化合物、并使用手性HPLC分离该异构体，该方法不能用于大规模生产，且产生大量不期望的异构体。US 2004/0019216和Huang等在JACS 1256653-6655(2003)中公开了铜催化的碳-杂原子键的形成，特别是在酰胺或胺部分的氮和芳基、杂芳基或乙烯基卤化物或磺酸酯的活性碳之间形成碳-氮键。Wallace等在Org.Lett.5(24)4749-4752(2003)等中描述了通过钯催化三氟甲磺酸烯醇酯与酰胺、氨基甲酸酯和磺酰胺偶联形成烯酰胺。WO 03/066570涉及在弱碱和一种包含第8族金属和至少一个包含碳烯的配体的过渡金属催化剂的存在下，使伯或仲氨基或酰胺基与芳基化合物反应生成N-芳基酰胺和N-芳基胺。US 6,235,936和US 6,465,693分别涉及了通过使适当的芳基或乙烯化合物(具有一个带离去基团的活性碳)与过渡金属催化剂反应生成碳-杂原子键使肼、腙、羟胺和肟芳基化和乙烯化。US 5,817,877涉及在碱和一种包含第8族金属和螯合配体，例如第15族-取代的亚芳基或第15族-取代的金属茂的过渡金属催化剂的存在下，通过使不饱和的有机磺酸酯与反应物胺接触来制备具有至少一个不饱和基团的有机胺。US 6,235,938涉及在碱和一种包含第8族金属和具有至少一个有空间位阻的烷基取代基的螯合双膦配体的过渡金属催化剂的存在下，通过使具有氨基的化合物与芳基化合物反应来制备N-芳基胺化合物。US 6,323,366涉及在过渡金属催化剂的存在下，通过使活化的芳基或乙烯基与亚胺混合，并将所得的N-芳基亚胺转变成所需的伯芳基或乙烯基胺，来制备伯芳基或乙烯胺。US 6,100,389和5,977,361涉及N-芳基胺和酰胺化合物的制备。Anderson等在J.Org.Chem.689563-9573(2003)中描述了Pd催化的九氟丁基磺酸芳基酯(ArOS2-(CF2)3CF3)的胺化。Yin等在JACS 1246043-6048(2002)中描述了Pd催化的芳基卤化物的酰胺化。本专利技术包括钯催化的伯酰胺与甲苯磺酸乙烯基酯的偶联。使用甲苯磺酸乙烯基酯避免了使用三氟甲磺酸乙烯基酯(其不能用于大规模生产)。此外，甲苯磺酸盐中间体为晶体且易于处理。该方法是高纯度地产生Z异构体的立体选择性的烯醇化和偶联。本专利技术涉及不对称的铑-催化的四取代的烯酰胺的氢化。该反应涉及高对映体选择性。此外，路易斯酸，例如BF3·MeOH(或其他BF3源)，的使用使得能够在低H2压力和反应温度下进行氢化，从而能够使用较少的催化剂(与必须量相比)提供安全性和成本优势。此外，在一个优选的具体实例中，本专利技术在同一反应中设立了两个手性中心。总的来说，本专利技术的合成路线提供了无需使用叠氮化物的额外的优点。US 6,465,664涉及使用包含铜和一个不对称的双齿双膦配体的催化剂的不对称的1，4-氢化为环状和非环状烯酸酯和烯酮的方法。US5,489,682涉及使用选自第3、4、5或6族镧系元素和锕系元素的手性金属催化剂来催化烯胺的不对称还原。US 5,292,893、US 5,491,233和US 5,442,119涉及用于氢化三取代的烯烃和烯胺的催化的不对称加氢方法。本专利技术利用手性的过渡金属催化剂。使用手性催化剂进行立体选择氢化被描述在如Tang等，Chem.Rev.1033029(2003)；Blaser等，Adv.Synth.Catal.345103(2003)；和Blaser等，Applied CatalysisAGeneral，221119(2001)中。EP 0 770 085、US 5,907,045、US6,077,958、US 6,586,357描述了手性膦和在这些二膦和过渡金属之间的配合物，包括芳香的五原子联杂环系配合物，包括 和 以及它们在立体控制的还原中的用途。这些配体也描述在Benincori等，J.Org.Chem.652043-2047(2000)中。EP 1 070 075涉及阻转异构的手性的含磷配体(具有C1对称性)和含有旋光形式的含磷配体的有机金属配合物以及它们在立体选择性的有机合成中的用途。WO 00/29370、US 6,566,552、US 6,545,165、US 2002/0165408发表了利用通过对映选择性地将桥氧基还原成旋光活性的羟基来制备L-肉碱的步骤。WO 01/57014、US 2003/0158422、US 2003/0158423、US2003/0171602、EP 1 127 886涉及在对映选择性还原中从酰基卤多步生产δ-内酯，优选利用钌(R)MeOBIPHEP催化剂。WO 03/078399涉及使用包含下式中任一个的手性二磷配体的铱或铑催化剂来不对称氢化六氢喹啉盐 HBF4在氢化包含烯酰胺的吡啶(使用Rh催化剂)中的用途如Dbler，TetrahedronAsymmetry 7117(1996)所述。此外，Shriver描述了路易斯酸促进Rh催化的乙烯(非不对称反应)氢化的用途，Inorganic Chemistry 173069(1978)。本专利技术提供了伯酰胺与甲苯磺酸乙烯基酯在钯催化剂的存在下的钯催化的偶联。本专利技术还提供了采用手性铑催化剂的四取代的烯酰胺的不对称氢化。此外，本专利技术提供了N--3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{丙酰胺的特定的晶形，它是一种可以从本专利技术的偶联和氢化中生产的产品。附图的简要说明附图说明图1表示在带有PW3040/60控制台的Philips Analytical X’PertPRO X射线衍射系统上，使用PW3373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-α射线作为源得到的3-苯甲腈(实施例2)的X射线粉末衍射图谱(XRPD)。图2表示在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率得到的3-苯甲腈(实施例2)的热重量分析(TG)数据。图3表示在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率在密封锅中得到的3-苯甲腈(实施例2)差示扫描量热法(DSC)数据，其显示具有推断的起始温度69.3℃、最高温度71.6℃和104J/g的焓变化的熔融吸热。图4表示在带有PW3040/60控制台的Philips Analytical X’PertPRO X射线衍射系统上，使用PW3373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-α射线作为源得到的4-甲基苯磺酸3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙-1-烯-1-基酯(实施例3)的X射线粉末衍射图谱。图5表示在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率得到的4-甲基苯磺酸3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙-1-烯-1-基酯(实施例3)的热重量分析(TG)数据，并且图17.A显示在85～148℃观察到的0.17％的重量损失。图6表示在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率在密封锅中得到的4-甲基苯磺酸3-(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于立体选择性合成酰胺（Ⅰ）的方法：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］选自氢、卤素、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［ｅ］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｆ］↓［２］、－ＮＲ↑［ｆ］↓［２］和氰基；Ｒ↑［２］选自氢、卤素和羟基；Ｒ↑［３］选自氢、直链或支链Ｃ↓［１－１０］烷基，其中该烷基部分是未取代的或被选自卤素、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］和－ＯＲ↑［ａ］的取代基取代；其中Ｒ↑［ａ］选自环烷基、芳基、芳基－Ｃ↓［１－３］烷基－和未取代的或被１个或２个独立地选自卤素、Ｃ↓［１－３］烷基、氰基、甲氧基和三氟甲基的Ｒ↑［ｂ］取代基取代的杂芳基；每个Ｒ↑［ｃ］独立地选自卤素、羟基、Ｃ↓［１－３］烷基、氰基、甲氧基和三氟甲基；每个Ｒ↑［ｄ］独立地选自卤素、羟基、氰基、甲氧基和三氟甲基；Ｒ↑［ｅ］选自氢、直链或支链Ｃ↓［１－１０］烷基、芳基－Ｃ↓［１－６］烷基－、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基部分任选地被１至３个Ｒ↑［ｃ］取代基取代，并且所述的烷基部分是未取代的或被１、２或３个Ｒ↑［ｄ］部分取代；每个Ｒ↑［ｆ］独立地选自氢、直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基、苯基－Ｃ↓［１－６］烷基－，其中烷基部分是未取代的或被１个或２个Ｒ↑［ｄ］取代基取代，并且其中所述的苯基部分是未取代的或被１、２或３个Ｒ↑［ｃ］取代基取代，包括在手性催化剂的存在下使用氢气处理式（Ⅱ）的烯酰胺化合物＊＊＊（Ⅱ）。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：KR坎波斯，A克拉帕斯，JC麦威廉斯，CS舒尔茨，DJ怀莱士，AM陈，LF弗里，AV佩雷塞普金，王雅玲，RM温斯洛夫，陈诚义，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。