香豆素类化合物在制备抗HIV潜伏治疗药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及香豆素类化合物在制备抗HIV潜伏治疗药物中的应用。经试验表明，本发明专利技术的化合物具有诱导HIV潜伏细胞激活的作用，与同类化合物相比其对细胞毒性较低，尤其是与抗逆传录病毒药物联合使用，能杀灭被激活的潜伏感染的细胞，以此加速潜伏病毒储藏库的清除，本发明专利技术的化合物将为艾滋病的彻底治愈提供新的治疗药物途径。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体涉及香豆素类化合物在制备抗HIV潜伏治疗药物中的应用。
技术介绍
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由HIV感染引起的一种严重危害人们生命健康的传染性疾病。据WHO统计全球艾滋病患者已超过4000万，每年新增患者500万，而每年死亡约为300万。目前，艾滋病临床治疗方法主要是高效抗逆传录病毒疗法(Highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART)，该疗法不仅有效控制HIV复制，并且能重建AIDS患者的免疫功能，为AIDS的治疗打开了希望之门。人们曾寄希望于凭借HAART完全清除体内的HIV，从而达到彻底治愈AIDS的目的，但随后的研究实践证明，虽然HAART可以最大限度地抑制患者体内病毒复制，使血浆病毒载量(virusload)降低至现有常规检测方法测不出的水平，但感染者体内仍有病毒持续存在，一旦停止药物治疗,病毒载量又会反弹到治疗前水平(Ho,D.D.TowardHIVeradicationorremission:thetasksahead.Science，1998.280:1866–1867.)。研究显示，HIV难以在体内被完全清除的一个重要原因是HIV-1能够潜伏在静息的记忆CD4+T细胞中，该潜伏感染细胞是由一小部分HIV感染的活化CD4+T细胞转化而产生的,其整合的前病毒缺乏转录活性，因而,不会被免疫系统和抗逆转录酶病毒的药物攻击。尽管感染个体携带潜伏感染细胞数量较少,但衰减率是如此之慢，以至于欲在个体生存期内仅靠HAART治疗将其彻底清除是不可能的，因此,HIV潜伏感染的静息CD4+T细胞是构成机体内病毒储藏库(reservoir)的主要部分，同时也是目前临床治疗不能彻底清除HIV的巨大障碍[Finzi,D.etal.LatentinfectionofCD4+TcellsprovidesamechanismforlifelongpersistenceofHIV-1,eveninpatientsoneffectivecombinationtherapy.NatureMed.1999,5,512–517]。研究者提出了清除潜伏病毒储存库的治疗策略，即试图通过药物诱导HIV潜伏感染细胞的前病毒表达，使其潜伏病毒再次激活，同时结合高效抗逆传录病毒疗法及在人免疫系统作用下，杀死激活的潜伏感染的细胞，以此加速病毒库的清除(Richmanetal.TheChallengeofFindingaCureforHIVInfection,Science，2009，1304，323)。因而，该抗潜伏治疗策略为病毒储存库的清除开辟了新的思路。目前，在临床上对病毒储藏库的消除方案有，如基于细胞因子的有白细胞介素2(Chun,etal.Effectofinterleukin-2onthepooloflatentlyinfected,restingCD4TcellsinHIV-1-infectedpatientsreceivinghighlyactiveanti-retroviraltherapy.NatureMedicine1999，5,651-655)，白细胞介素7(Wang,F.X.etal.IL-7isapotentandproviralstrain-specifcinduceroflatentHIV-1cellularreservoirsofinfectedindividualsonvirallysuppressiveHAART.JournalofClinicalInvestigation2005,115,128-137)；基于组蛋白去乙酰化酶抑制剂类(histonedeacetylaseinhibitors,HDACi)的有丙戊酸Valproicacid(Lehrmanetal.DepletionoflatentHIV-1infectioninvivo:aproof-of-concept。Lancet.2005,13；366,549-555)等，这些诱导剂分别与高效抗逆传录病毒疗法结合在临床上已取得了初步疗效，但仍存在着如激活效率不高或毒副作用等问题，因此，研发新型药物制定新型抗潜伏治疗策略已是HIV研究领域中的重要任务。香豆素类化合物广泛分布在多种植物中,具有多种药理活性，一直受到国内外学者的重视。已有实验研究发现香豆素类化合物具有抗病毒、抗肿瘤、抗心律失常、抗炎镇痛等多种药理活性，具有潜在药物价值。本
技术实现思路
涉及如其中的香豆素类化合物主要有羟甲香豆素、滨蒿内酯等。羟甲香豆素(Hymecromone)是一种简单香豆素类化合物。化学名为7-羟基-4-甲基-2H–1-苯并吡喃-2-酮(7-Hydroxy-4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one)。1989年，羟甲香豆素作为新的利胆药，被收录入《新药手册》，临床主要用于治疗胆道感染、胆囊术后综合征、胆囊炎、胆石症，毒性低且疗效好。滨蒿内酯(Scoparone)是一种简单香豆素类化合物，化学名为6,7-二甲氧基-苯并吡喃-2-酮(6,7-dimethoxy-benzopyran-2-one)，已经被证明具有利胆、护肝、消炎、镇痛作用及抗肿瘤等作用。然而，到目前为止，尚未见有关香豆素类化合物具有抗HIV潜伏治疗作用的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供新的用于抗HIV潜伏治疗的化学药物，具体涉及香豆素类化合物在制备抗HIV潜伏治疗药物中的的应用，尤其涉及香豆素类化合物其中的羟甲香豆素、滨蒿内酯等化合物在制备抗HIV潜伏治疗药物中的的应用。经试验表明，本专利技术的化合物具有诱导HIV潜伏细胞激活的作用，与同类化合物相比其对细胞毒性较低，尤其是与抗逆传录病毒药物联合使用，能杀灭被激活的潜伏感染的细胞，以此加速潜伏病毒储藏库的清除，本专利技术的化合物将为艾滋病的彻底治愈提供新的治疗药物途径。为了证实所述化学药物是否对HIV潜伏感染细胞有使其潜伏病毒再次激活作用，本专利技术的技术方案如下所述：本专利技术所用主要试剂材料如下：本专利技术选用的HIV潜伏感染细胞模型是由美国国家健康卫生研究院AIDS参考试剂计划部(NIHAIDSResearchandReferenceReagentProgram)提供，该细胞是由携带绿色荧光蛋白基因的HIV假病毒感染人T淋巴细胞后而建立的C11克隆株，已在多个国际期刊发表研究成果并得到认可。该细胞模型生物学特性是整合有HIV病毒假基因，但病毒基因并不表达(基因沉默)；绿色本文档来自技高网...

【技术保护点】
香豆素类化合物在制备抗HIV潜伏治疗药物中的应用；所述的化合物结构式分别为：

【技术特征摘要】
1.香豆素类化合物在制备抗HIV潜伏治疗药物中的应用；
所述的化合物结构式分别为：
2.按权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为可激活HIV
潜伏感染细胞的药物。
3.一种组合药物，其特征在于，由权利要求1所述的香豆素类
化合物和抗HIV药物组成。
4.权利要求3所述的组合药物在制备激活清除潜伏病毒并清除
该病毒的药物中的用途。
5.按权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的HIV潜伏感染细
胞选自人单个核细胞，人巨噬细胞，人CD4T淋巴细胞，人肥大细胞，人
树突细胞，人滤泡样树突细胞，人造血祖细胞，人自然杀伤细胞、人神

\t经元或少突神经胶质细胞。
6.按权利要求3所述的组合药物，其特征在于，所述的抗HIV药
物选自核苷类逆转录酶抑制剂，非核苷类逆转录酶抑制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱焕章，曲喜英，曾汉献，刘琳，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31