本发明专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一类Rakicidins化合物用于抗临床致病厌氧菌的用途。药效学实验证明，Rakicidins类化合物具有良好的抗临床致病厌氧菌功效，且具有抗耐万古霉素肠球菌感染的疾病的功效。可用于治疗艰难梭菌引起的腹泻、肠炎、消化道感染、口腔感染或皮肤痤疮，及尿路感染或皮肤软组织感染等疾病。
Use of Rakicidins compounds for the treatment of clinically pathogenic anaerobes
The invention relates to the field of biological medicine, in particular to the use of a class of Rakicidins compound for resisting clinical pathogenic anaerobe. Pharmacodynamic experiments showed that the Rakicidins compounds had good efficacy against clinical pathogenic anaerobes, and had the effect of resisting vancomycin resistant enterococci infection. Can be used for the treatment of Clostridium difficile diarrhea, enteritis, gastrointestinal tract infections, oral infections or acne, and urinary tract infections or skin and soft tissue infections and other diseases.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一类Rakicidins化合物用于抗临床致病厌氧菌的用途。
技术介绍
RakicidinA和B最初是美国报道的，因为其15元环脂肽结构中含1个稀有罕见的4-氨基-2,4-戊二烯酸辛酯并有抗肿瘤细胞活性而受到关注[McBrienKD,BerryRL,LoweSEetal.Rakicidins,NewCytotoxicLipopeptidesfromMicromonosporasp.Fermentation,IsolationandCharacterization[J].JAntibiot,1995,48:1446]。结构式如下：Yamazaki(2007)研究发现RakicidinA具有卓越的乏氧选择性抗肿瘤细胞活性，在乏氧条件下抗结肠癌HCT-8细胞活性是常氧条件下的17.5倍[YamazakiY,KunimotoS,IkedaD.RakicidinA:ahypoxia-selectivecytotoxin[J].BiolPharmBull.2007,30(2):261-5.]。Takeuchi(2011)首次报道RakicidinA乏氧条件下能诱导髓性慢性白血病干细胞的凋亡[TakeuchiM,AshiharaE,YamazakiY,etal.RakicidinAeffectivelyinducesapoptosisinhypoxiaadaptedBcr-Ablpositiveleukemiccells[J].CancerSci.2011,102(3):591-6.]。该化合物抗乏氧肿瘤细胞及抗肿瘤干细胞(CSC)的作用机制虽不清楚，但RakicidinA已被许多同行认为是一个极富开发前景的抗乏氧肿瘤细胞及抗CSC药物。专利技术人团队2006年在国内首先报道从微生物代谢产物中分离到RakicidinA和B，并对RakicidinB(FW523-3)的有关生物学活性进行了初步研究(江红，林如，郑卫，等.海洋青铜小单孢菌FIM02-523产生的脂肽类化合物FW523的分离鉴别和生物学活性[J].中国抗生素杂志,2006,31(5):267-270；江红，林如，程元荣.海洋小单孢菌来源的轻快菌素BFW523-3的体外抗肿瘤活性.中国抗生素杂志,2008,33(9):531；XieJJ,ZhouF,LiEM,JiangH,DuZP,LinR,FangDS,XuLY.FW523-3,anovellipopeptidecompound,inducesapoptosisincancercells.MolMedRep.2011，4(4):759-63)。国内外有关RakicidinA、B的活性的报道仅见上述的抗肿瘤细胞及抗肿瘤干细胞活性，其他生物学活性未见报道。厌氧的艰难梭菌感染是医院内抗生素相关性腹泻的首要病因，甲硝唑、万古霉素、菲达霉素是目前用于艰难梭菌感染治疗的推荐药物，但艰难梭菌感染在甲硝唑或万古霉素治疗后的复发率均很高，迫切需要新的治疗药物。非达霉素是一种可口服给药的新型大环内酯类抗生素，2012年在美国和欧洲获准用于治疗艰难梭菌感染。耐万古霉素肠球菌以及铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌已成为手术和伤口感染、肺炎、心内膜炎、脑膜炎、血源感染和截肢的主要致病菌，严重威胁着人类的健康和生命。肠球菌(屎肠球菌和粪肠球菌)广泛分布在自然界，常栖居人、动物的肠道和女性泌尿生殖系统，是人类的正常菌群之一。近年来，由于抗菌药物的广泛应用，使原本就对β内酰胺类、氨基糖苷类抗菌药物具有内在抗药性的肠球菌耐药性进一步扩大，逐渐形成了多重耐药菌。在我国，耐万古霉素肠球菌(VRE)感染的发生率呈逐年上升趋势，VRE已成为医院感染的重要病原菌之一。在需氧革兰阳性球菌中，肠球菌是仅次于葡萄球菌的重要院内感染致病菌，可引起泌尿道感染、腹腔感染、盆腔炎和心内膜炎，严重时可导致脓毒症，病死率达21.0％～27.5％。因此开发抗VRE的临床药物具有一定前景。
技术实现思路
本专利技术公开了Rakicidins类化合物用于抗临床致病厌氧菌的用途。Rakicidins化合物包括RakicidinA和RakicidinB，还包括新化合物RakicidinB1，RakicidinB1结构式如下：RakicidinB1与RakicidinA和B一样都是通过一个小单孢菌菌株发酵同时产生的，该小单孢菌菌株简称：FIM02-523，分类命名：Micromonosporasp.FIM02-523,其在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心的保藏号为：CGMCCNo.12132。保藏地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号。保藏日：2016年2月18日。该菌株是从福建省莆田海滩土分离获得的。小单孢菌株FIM02-523通过微生物发酵可以分别制备获得RakicidinA、B和B1。制备方法如下：将保藏编号为CGMCCNo.12132的小单孢菌菌株FIM02-523进行发酵，发酵液离心，获得菌丝渣，菌丝渣用乙醇浸泡得到乙醇浸泡液，乙醇浸泡液进行HP20大孔树脂吸附柱层析，60％-80％乙醇水梯度洗脱，得到洗脱液1，洗脱液1进行NM200树脂吸附柱层析，55％-80％乙醇水梯度洗脱得到洗脱液2，洗脱液用水稀释后，用乙酸乙酯萃取，浓缩获得粗品用甲醇溶解，进行中压反相C18柱层析，60-90％乙腈水梯度洗脱，分部收集，用HPLC检测收集液，合并相同组分即分别得到馏分A、B和B1，浓缩至干即分别获得纯品RakicidinA、B和B1。化合物RakicidinB1:白色无定型粉末。溶于氯仿、甲醇、乙醇、DMSO，不溶于水、正己烷等。分子量620.1175，分子式C33H56N4O7。药效学实验证明，Rakicidins类化合物具有良好的抗临床致病厌氧菌功效，下面是部分试验及结果：将上述3个Rakicidins类化合物在DMSO中溶解成0.64mg/ml。其测试浓度为：128，64，32，16，8，4，2，1，0.5，0.25，0.125μg/ml。测试所剩溶液将放置于-20℃。抗生素非达霉素和甲硝唑作为参照化合物。2×溶液的配制：最高浓度为256μg/ml，紧接着在96深孔板中经过10次的两倍稀释，得到所需的2×溶液。用工作站分装100μl到96孔圆底板。第12列是阴性对照，仅含相同体积的培养基。细菌接种物的准备：提前1天(好氧菌)或2-3天(厌氧菌)在相应生长平板上[培养基:好氧菌,CAMHB(cationadjustedMueller-Hintonmedium，离子调节的米勒辛顿培养基；厌氧菌,Brucellabrothsupplementedwithhemin(5g/mL),VitaminK1(1g/mL),andlysedhorseblood(5％v/v)]接种。实验当天将细菌浓度调到约1-2×106CFU/ml，然后转移100μl到96-孔圆底板中(中准备的加有化合物的96孔板)。MIC测定：对于好氧菌，将以上得到的96-孔圆底板放置于37℃，85％湿度，大气条件下培养20小时；对于厌氧本文档来自技高网...
【技术保护点】
下列任一结构的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗致病厌氧菌感染的疾病的药物的用途：
【技术特征摘要】
1.下列任一结构的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗致病厌氧菌感染的疾病的药
物的用途：
2.下列任一结构的化合物或其药学上可接受的盐用于制备耐万古霉素肠球菌感染的疾病的药
物的用途：
【专利技术属性】
技术研发人员：林风，江红，连云阳，江宏磊，周剑，赵薇，陈丽，方东升，
申请(专利权)人：福建省微生物研究所，
类型：发明
国别省市：福建;35
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