选择性结合整联蛋白的哌啶基靶向化合物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）和式（Ⅱ）的哌啶甲酰基羧酸整联蛋白拮抗剂亲和部分的合成方法和生物应用。这些亲和部分可以与显像剂或脂质体一起用于靶向表达α↓［ｖ］β↓［３］、α↓［ｖ］β↓［５］或α↓［ｖ］β↓［６］整联蛋白受体的细胞。其中Ｗ、Ｒ↓［２］、Ｚ和ｑ如本发明专利技术说明书中定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用于显像或治疗整联蛋白介导的疾病的亲和部分或靶向配体的制备方法。本专利技术的靶向配体是哌啶甲酰基羧酸类化合物，它们对αvβ3、αvβ5或αvβ6整联蛋白受体具有高结合亲和性。本专利技术还涉及与显像剂或递药载体(例如脂质体)缀合的靶向配体。还提供作为递药载体和显像剂的靶脂质体，它们分别用于处理涉及αvβ3、αvβ5或αvβ6介导的疾病的细胞以及使其显像。
技术介绍
整联蛋白属于跨膜受体家族，每种整联蛋白由一对非共价缔合的异二聚糖蛋白α链和β链组成。α亚基包含作为其胞外域部分的重链和轻链，具有3-4个二价阳离子结合位点；轻链还包含跨膜域和胞内域。β亚基包含一个大的胞外域以及跨膜域和胞内域。整联蛋白为细胞表面受体，它们结合胞外基质粘附蛋白，例如纤维蛋白原、纤连蛋白、玻连蛋白和骨桥蛋白。这些跨膜糖蛋白根据β亚基分类。在最近的药物开发中，β3类整联蛋白家族最受关注(W.J.Hoekstra，CurrentMedicinal Chemistry，1998，5，195)，不过，β5类也成为关注的焦点。病因与强β3和β5整联蛋白成分相关的部分疾病有血栓形成(整联蛋白α2bβ3，也称为GPIIb/IIIa)；不稳定型心绞痛(GPIIb/IIIa)；再狭窄(GPIIb/IIIa和整联蛋白αvβ3)；关节炎、血管疾病或骨质疏松症(αvβ3)；肿瘤血管形成、多发性硬化、神经性疾病、哮喘、血管损伤或糖尿病性视网膜病(αvβ3或αvβ5)和肿瘤转移(αvβ3)。参见S.A.Mousa等，Emerging Therapeutic Targets，2000，4(2)148-149；W.H.Miller等，Drug Discovery Today，2000，5(9)，397-40。αvβ3的抗体和/或低分子量化合物拮抗剂在动物模型中对以上各种疾病具有功效(J.Samanen，Current Pharmaceutical Design，1997，3 545-584)，因此有望成为治疗药物。多个专利介绍了能与这些整联蛋白相互作用的化合物。例如，美国专利5,919,792 B1、6,211,191 B1、WO 01/96334和WO 01/23376介绍了αvβ3及αvβ5整联蛋白受体拮抗剂。本专利技术提供一类新型哌啶基化合物，它们选择性结合β3、β5或两种整联蛋白受体(例如αvβ3和αvβ5)，用于治疗多种整联蛋白介导的疾病。本专利技术描述了哌啶甲酰基羧酸整联蛋白拮抗剂亲和部分的合成方法和用途，所述亲和部分可用作显像剂的靶向剂或者引导含治疗药物的的脂质体到达表达αvβ3、αvβ5或αvβ6整联蛋白受体的细胞。脂质体可以携带许多治疗药物，包括但不限于类固醇、免疫抑制剂、抗组胺剂、非类固醇平喘药、非类固醇抗炎药、环加氧酶-2抑制剂、细胞毒性药、基因治疗药物、放射治疗药物、显像剂。专利技术概述本专利技术涉及以下式(I)和式(II)的哌啶基化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物和对映异构体 式(I) 式(II)其中W选自-C0-6烷基(R1)、-C1-6烷基(R1a)、-C0-6烷基-芳基(R1，R8)、-C0-6烷基-杂环基(R1，R8)、-C0-6烷氧基(R1)、-C0-6烷氧基-芳基(R1，R8)和-C0-6烷氧基-杂环基(R1，R8)，R1选自氢、-N(R4)2、-N(R4)(R5)、-N(R4)(R6)、-杂环基(R8)和-杂芳基(R8)；R1a选自-C(R4)(＝N-R4)、-C(＝N-R4)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)-CO2-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-8烷基(R7)和-C(＝N-R4)-N(R4)-S O2-N(R4)2；R4选自氢和-C1-8烷基(R7)；R5选自-C(＝O)-R4、-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝O)-环烷基(R8)、-C(＝O)-杂环基(R8)、-C(＝O)-芳基(R8)、-C(＝O)-杂芳基(R8)、-C(＝O)-N(R4)-环烷基(R8)、-C(＝O)-N(R4)-芳基(R8)、-CO2-R4、-CO2-环烷基(R8)、-CO2-芳基(R8)、-C(R4)(＝N-R4)、-C(＝N-R4)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)-CO2-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-8烷基(R7)、-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2、-N(R4)-C(R4)(＝N-R4)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-CO2-R4、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-8烷基(R7)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2、-SO2-C1-8烷基(R7)、-SO2-N(R4)2、-SO2-环烷基(R8)和-SO2-芳基(R8)；R6选自-环烷基(R8)、-杂环基(R8)、-芳基(R8)和-杂芳基(R8)；R7为1-2个独立选自以下的取代基氢、-C1-8烷氧基(R9)、-NH2、-NH-C1-8烷基(R9)、-N(C1-8烷基(R9))2、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷基(R9)、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-8烷基(R9)、-C(＝O)-N(C1-8烷基(R9))2、-C(＝O)-NH-芳基(R10)、-C(＝O)-环烷基(R10)、-C(＝O)-杂环基(R10)、-C(＝O)-芳基(R10)、-C(＝O)-杂芳基(R10)、-CO2H、-CO2-C1-8烷基(R9)、-CO2-芳基(R10)、-C(＝NH)-NH2、-SH、-S-C1-8烷基(R9)、-S-C1-8烷基-S-C1-8烷基(R9)、-S-C1-8烷基-C1-8烷氧基(R9)、-S-C1-8烷基-NH-C1-8烷基(R9)、-SO2-C1-8烷基(R9)、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷基(R9)、-SO2-N(C1-8烷基(R9))2、-SO2-芳基(R10)、氰基、(卤素)1-3、羟基、硝基、氧代、-环烷基(R10)、-杂环基(R10)、-芳基(R10)和-杂芳基(R10)；R8与氮原子连接时，为1-4个独立选自以下的取代基氢、-C1-8烷基(R9)、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷基(R9)、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-8烷基(R9)、-C(＝O)-N(C1-8烷基(R9))2、-C(＝O)-NH-芳基(R10)、-C(＝O)-环烷基(R10)、-C(＝O)-杂环基(R10)、-C(＝O)-芳基(R10)、-C(＝O)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种靶向配体及其药学上可接受的盐、外消旋混合物和对映异构体，所述配体具有选自下式（Ⅰ）和式（Ⅱ）的结构：＊＊＊其中Ｗ选自－Ｃ↓［０－６］烷基（Ｒ↓［１］）、－Ｃ↓［１－６］烷基（Ｒ↓［１ａ］）、－Ｃ↓［０－６］烷基－芳基（Ｒ↓［１］，Ｒ↓［８］）、－Ｃ↓［０－６］烷基－杂环基（Ｒ↓［１］，Ｒ↓［８］）、－Ｃ↓［０－６］烷氧基（Ｒ↓［１］）、－Ｃ↓［０－６］烷氧基－芳基（Ｒ↓［１］，Ｒ↓［８］）和－Ｃ↓［０－６］烷氧基－杂环基（Ｒ↓［１］，Ｒ↓［８］）；Ｒ↓［１］选自氢、－Ｎ（Ｒ↓［４］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↓［４］）（Ｒ↓［５］）、－Ｎ（Ｒ↓［４］）（Ｒ↓［６］）、－杂环基（Ｒ↓［８］）和－杂芳基（Ｒ↓［８］）；Ｒ↓［１ａ］选自－Ｃ（Ｒ↓［４］）（＝Ｎ－Ｒ↓［４］）、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ↓［４］）－Ｎ（Ｒ↓［４］）↓［２］、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ↓［４］）－Ｎ（Ｒ↓［４］）（Ｒ↓［６］）、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ↓［４］）－Ｎ（Ｒ↓［４］）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↓［４］、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ↓［４］）－Ｎ（Ｒ↓［４］）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［４］）↓［２］、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ↓［４］）－Ｎ（Ｒ↓［４］）－ＣＯ↓［２］－Ｒ↓［４］、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ↓［４］）－Ｎ（Ｒ↓［４］）－ＳＯ↓［２］－Ｃ↓［１－８］烷基（Ｒ↓［７］）和－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ↓［４］）－Ｎ（Ｒ↓［４］）－ＳＯ↓［２］－Ｎ（Ｒ↓［４］）↓［２］；Ｒ↓［４］选自氢和－Ｃ↓［１－８］烷基（Ｒ↓［７］）；Ｒ↓［５］选自－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↓［４］、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［４］）↓［２］、－Ｃ（＝Ｏ）－环烷基（Ｒ↓［８］）、－Ｃ（＝Ｏ）－杂环基（Ｒ↓［８］）、－Ｃ（＝Ｏ）－芳基（Ｒ↓［８］）、－Ｃ（＝Ｏ）－杂芳基（Ｒ↓［８］）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［４］）－环烷基（Ｒ↓［８］）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［４］）－芳基（Ｒ↓［８］）、－ＣＯ↓［２］－Ｒ↓［４］、－ＣＯ↓［２］－环烷基（Ｒ↓［８］）、－ＣＯ↓［２］－芳基（Ｒ↓［８］）、－Ｃ（Ｒ↓［４］）（＝Ｎ－Ｒ↓［４］）、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ↓［４］）－Ｎ（Ｒ↓［４］）↓［２］、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ↓［４］）－Ｎ（Ｒ↓［４］）（Ｒ↓［６］）、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ↓［４］）－Ｎ（Ｒ↓［４］）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↓［４］、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ↓［４］）－Ｎ（Ｒ↓［４］）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［４］）↓［２］、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ↓［４］）－Ｎ（Ｒ↓［４］）－ＣＯ↓［２］－Ｒ↓［４］、－Ｃ（＝Ｎ－...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B德科尔特，WA金尼，BE玛利亚诺夫，S戈希，L李，L布伦纳，RA小加尔莫，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]