本发明专利技术提供一种制备式（７）化合物的方法：式（７）化合物中Ｒ↑［１］代表烷基；Ｒ↑［２］代表芳基；Ｒ↑［３］代表氢、保护基团或烷基；Ｒ↑［４］代表氢、保护基团或ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］，其中Ｒ↑［５］是烷基；该方法包括：ａ）羟基化式（１）化合物：式（１）化合物中Ｙ代表卤素；Ｐ↑［１］代表氢或保护基团；Ｗ代表＝Ｏ或－ＯＰ↑［２］，其中Ｐ↑［２］代表氢或保护基团，得到式（２）化合物；ｂ）氧化式（２）化合物得到式（３）化合物；ｃ）将式（３）化合物与式（４）化合物偶合，式（４）化合物中Ｒ↑［３］代表保护基团或烷基；Ｒ↑［４］代表保护基团或ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］，其中Ｒ↑［５］为烷基；Ｒ↑［６］代表（ＰＲ↑［７］Ｒ↑［８］）↑［＋］Ｘ↑［－］或Ｐ（＝Ｏ）Ｒ↑［７］Ｒ↑［８］，其中Ｘ为阴离子，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］各自独立地代表烷基、芳基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用于制备他汀类药物(statins)，尤其是罗苏伐他汀的方法和中间体化合物。本专利技术提供了一种制备式(7)化合物的方法 其中R1代表烷基，例如C1-6烷基，优选异丙基；R2代表芳基，优选为4-氟苯基；R3代表氢、保护基团或烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基；R4代表氢、保护基团或SO2R5，其中R5为烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基；该方法包括a)羟基化如下的式(1)化合物 其中Y代表卤素，优选为Cl或Br；P1代表氢或保护基团；W代表＝O或-OP2，其中P2代表氢或保护基团，得到式(2)化合物 b)氧化式(2)化合物得到式(3)化合物 c)将式(3)化合物与式(4)化合物偶合 其中R3代表保护基团或烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基；R4代表保护基团或SO2R5，其中R5是烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基；R6代表(PR7R8)+X-或P(＝O)R7R8，其中X为阴离子，R7和R8各自独立地代表烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，优选为苯基，得到式(5)化合物 其中R3代表保护基团或烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基；R4代表保护基团或SO2R5，其中R5是烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基，d)当W代表-OP2时，除去所有P2保护基团，并且氧化式(5)化合物以得到式(6)化合物 以及e)让W为＝O的式(5)化合物或者式(6)化合物开环，除去所有P1保护基团，任选地除去所有额外的保护基团以得到式(7)化合物。在步骤(e)中，所有P1保护基团和额外的保护基团可以在式(5)或式(6)化合物开环前、开环期间或开环之后，分别或一起除去。优选地，在步骤(a)到(c)中，式(1)、(2)、(3)和(5)化合物中的W为OP2。可被P1和P2所代表的保护基团包括醇类保护基团，其实例是本领域技术人员熟知的。特别的例子包括四氢吡喃基、苄基和甲基，及其任选被取代的变体。取代基可以有利地用于让保护基团的引入和除去更容易。优选的保护基团是甲硅烷基团，例如三芳基甲硅烷基团，特别是三烷基甲硅烷基团。特别优选的例子是三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。可被P1和P2所代表的保护基团可以相同或不同。当保护基团P1和P2不同时，有利的是可选择性地仅除去P1或P2。优选地，当保护基团P1和P2不同时，P1为四氢吡喃基、苄基或甲硅烷基，P2为甲基。更优选地，当保护基团P1和P2不同时，P1为苄基或甲硅烷基，P2为甲基。可被R3和R4所代表的保护基团包括胺类保护基团，其实例是本领域技术人员熟知的。特别的例子包括苄基、氨基甲酸酯(例如CBZ、Boc、Fmoc)、磷酸酯、硫代磷酸酯、甲硅烷基等，当R3和R4并为一个保护基团时，可以是亚胺基。式(1)化合物的羟基化可以通过本领域已知方法，用氢氧化物源替换卤素基团来实现。优选地，该方法包括将式(1)化合物与氢氧化物源相接触。氢氧化物源包括氢氧化物盐类(特别是铵或碱金属氢氧化物，尤其是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)，和各种水性介质例如水在碱性介质(例如N-甲基吡咯烷二酮、HMPA、Al2O3、CaCO3、Na2CO3、K2CO3或KO2/18-冠-6)，银盐(例如AgNO3或Ag2O)，或者氧化剂(例如过苯甲酸)存在下。一个特别优选的方法包括在温度为例如约50℃下，在二甲亚砜溶剂存在下，将式(1)化合物与5摩尔当量的KOH相接触。或者，羟基化也能够通过以下方法实现首先，任选在银盐存在下用离去基团，例如醋酸酯、三氟甲基磺酸酯(triflate)或硫酸酯，置换卤素基团，然后再用氢氧化物源置换离去基团。特别优选的方法包括如下步骤在温度为例如约100℃下在二甲基甲酰胺溶剂和氯化四正丁基铵存在下将式(1)化合物与3摩尔当量的NaOAc相接触，分离乙酰基化合物，并且在温度为例如0℃下，在甲醇溶剂存在下与碳酸钾相接触。式(2)化合物的氧化反应可以通过本领域公知的氧化醇类的氧化系统来实现，特别是那些已知的氧化伯醇的氧化系统。例子包括使用Dess-Martinperiodinane、溴的氧化反应、Swern氧化反应，或者使用各种金属基氧化剂，例如Fetizon试剂，锰酸盐基试剂和铬酸盐基试剂，例如Collins试剂。优选Swern氧化反应。当使用Swern氧化反应时，优选的反应条件包括在降低的温度下(例如0至-100℃，优选-50至-80℃)在溶剂例如二氯甲烷或二氯甲烷/THF中使用二甲亚砜和乙二酰氯或溴。优选地，试剂在降低的温度下(例如-30至-80℃)加入，一旦所有试剂都加入以后，反应混合物可以热至15至20℃。或者，式(3)化合物也可以通过例如使用二甲亚砜和酸受体处理式(1)化合物直接得到。式(3)化合物与式(4)化合物偶合反应可以使用与WO01/85702中给出的相应的偶合式(4)化合物相似条件。或者，也可以使用在烃类溶剂如甲苯、环己烷或其混合物中回流式(3)和式(4)化合物，然后再与含水酸例如HCl水溶液相接触的条件。可由R7和R8代表的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基包括C1-6烷基，例如甲基和乙基；C6-12芳基，例如苯基、甲苯基或萘基；C1-6烷氧基，例如乙氧基；以及C6-12芳氧基，例如苯氧基。可由X代表的阴离子包括卤离子。R6优选为P(＝O)R7R8，其中R7和R8各自独立地代表烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，优选为苯基。当W代表OP2时，保护基团可以通过本领域公知的除去保护基团的方法除去形成羟基。例如，甲硅烷基保护基团的除去可以通过与氟化物离子源(例如氟化四丁基铵)相接触来实现。通过去保护其中W代表-OP2的化合物所形成的化合物的氧化反应可以使用本领域公知的将吡喃醇类氧化成吡喃酮类的条件，并且包括披露在“Comprehensive Organic Transformations”R.C.Larock，2ndEd(1999)p1670，Wiley VCH出版，中的反应条件，该文献通过援引并入本文。优选的氧化系统包括Ag2CO3/Celite(特别是Celite J2)、溴或Swern。当W代表＝O时的式(5)化合物或式(6)化合物的开环反应可以使用本领域公知的吡喃酮开环反应的条件。优选地，通过与碱例如氢氧化钠或氧化钙接触来打开环。通常使用极性溶剂，例如甲醇、乙腈、四氢呋喃或者它们的混合物。剩余的保护基团可以使用本领域公知的除去给定保护基团的方法除去。例如，甲硅烷基保护基团的除去可以通过与氟化合物离子源例如氟化四丁基铵相接触来实现，并且苄基可以通过用TMSI处理或者在选择性氢化反应条件下除去。还应认识到式(2)、(3)和(5)的化合物也可以通过氧化反应(当W代表-OH时)或通过去保护和氧化反应(当W代表-O-保护基团时)来形成相应的化合物(其中W为＝O)。优选的式(1)化合物为下式化合物 其中W、P1和Y如前所述。优选的式(2)化合物为下式化合物 其中W和P1如前所述。优选的式(3)化合物为下式化合物 其中W和P1如前所述。优选的式(5)化合物为下式化合物 其中R1、R2、W和P1如前所述。优选的式(6)化合物为下式化合物 其中R1和R2如前所述。优选的式(7)化合物具有下式 其中R1和R2如前所述。式(7)化合物可有利地转化成药物学上可接受的盐，特别是它本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式（７）化合物的方法： ＊＊＊ 其中 Ｒ↑［１］代表烷基，例如Ｃ↓［１－６］烷基，优选为异丙基； Ｒ↑［２］代表芳基，优选为４－氟苯基； Ｒ↑［３］代表氢、保护基团或烷基，例如Ｃ↓［１－６］烷基，优选为甲基；并且 Ｒ↑［４］代表氢、保护基团或ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］，其中Ｒ↑［５］是烷基，例如Ｃ↓［１－６］烷基，优选为甲基； 该方法包括： ａ）羟基化如下的式（１）化合物： ＊＊＊ 其中Ｙ代表卤素，优选为Ｃｌ或Ｂｒ；Ｐ↑［１］代表氢或保护基团；Ｗ代表＝Ｏ或－ＯＰ↑［２］，其中Ｐ↑［２］代表氢或保护基团， 得到式（２）化合物： ＊＊＊ ｂ）氧化式（２）化合物得到式（３）化合物： ＊＊＊ ｃ）将式（３）化合物与式（４）化合物偶合 ＊＊＊ 其中Ｒ↑［３］代表保护基团或烷基，例如Ｃ↓［１－６］烷基，优选为甲基；Ｒ↑［４］代表保护基团或ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］，其中Ｒ↑［５］为烷基，例如Ｃ↓［１－６］烷基，优选为甲基；Ｒ↑［６］代表（ＰＲ↑［７］Ｒ↑［８］）↑［＋］Ｘ↑［－］或Ｐ（＝Ｏ）Ｒ↑［７］Ｒ↑［８］，其中Ｘ为阴离子，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］各自独立地代表烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，优选为苯基， 以得到式（５）化合物： ＊＊＊ 其中Ｒ↑［３］代表保护基团或烷基，例如Ｃ↓［１－６］烷基，优选为甲基；Ｒ↑［４］代表保护基团或ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］，其中Ｒ↑［５］为烷基，例如Ｃ↓［１－６］烷基，优选为甲基， ｄ）当Ｗ代表－ＯＰ↑［２］时，除去所有Ｐ↑［２］保护基团，并且氧化式（５）化合物以得到式（６）化合物： ＊＊＊ 以及 ｅ）让Ｗ为＝Ｏ的式（５）化合物或者式（６）化合物开环，除去所有Ｐ↑［１］保护基团，任选地除去所有额外的保护基团以得到式（７）化合物。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：DJ穆迪，JW威芬，
申请(专利权)人：艾夫西亚药品有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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