本发明专利技术涉及新型螺－苯并［ｃ］色烯衍生物、包含所述化合物的药物组合物及其在治疗由一种或多种雌激素受体介导的病症中的用途。本发明专利技术的化合物用于治疗与雌激素缺失有关的病症，例如热潮红、阴道干涩、骨量减少和骨质疏松症；乳房、子宫内膜、子宫颈、前列腺的激素敏感性癌症和增生；子宫内膜异位、子宫纤维瘤、骨关节炎以及单独或与孕激素类或孕激素类拮抗剂联用作为避孕药。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型螺-苯并色烯衍生物、包含所述化合物的药物组合物及其在治疗或预防由雌激素受体介导的病症和疾病中的用途，所述病症和疾病如热潮红、阴道干涩、骨量减少、骨质疏松症、高脂血、认知功能缺失、退化性脑疾病、心血管疾病、脑血管疾病、激素敏感性癌症和增生(在包括乳房、子宫内膜和女性子宫颈及男性前列腺的组织中)、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、骨关节炎；以及单独或与孕激素类或孕激素类拮抗剂结合作为避孕药。本专利技术的化合物为选择性的雌激素受体调节剂。
技术介绍
雌激素是一组对生殖过程以及对子宫、乳房及其他与青春发育期有关的身体变化来说不可缺少的雌性激素。雌激素对女性整个身体的各种组织都有影响，不仅是涉及到生殖过程的那些组织，如子宫、乳房和外生殖器，而且还有中枢神经系统、骨骼、肝脏、皮肤和泌尿道组织。卵巢产生女性身体中的大部分雌激素。内生的雌激素例如17β-雌二醇和雌酮在女性性器官、乳腺和其他性特征的发育和维持中起到主要的作用。除了用作雌性性激素以外，雌激素还涉及女性和男性的多种其他组织(例如心血管系统、中枢神经系统和骨骼)的生长和功能。雌激素在女性生殖系统发育中的重要性使得需要开发与雌激素受体相互作用的多种化合物，例如作为避孕药和用于治疗乳腺癌的药物。最近各种努力致力于用于治疗和预防绝经后的病症(例如骨质疏松症、冠状动脉疾病、抑郁和阿尔茨海默氏病)的选择性雌激素受体调节剂。绝经被定义为由于卵泡功能损失和雌激素产生几乎终止而导致月经永久性停止。绝经期的更年期过渡特征是雌激素减少，这引起血管舒缩、泌尿生殖器、心血管、骨骼和中枢神经系统的短期和长期症状，如热潮红、泌尿生殖器萎缩、增加的心血管疾病风险、骨质疏松症、认知和心理损伤(包括认知病症风险增加)以及阿尔茨海默氏病(AD)。所有女性中，有百分之七十五的都要经历与绝经期开始有关的某些血管舒缩症状，如身体出汗和热潮红。这些不适可能在绝经期开始若干年以前就出现，在某些女性中持续时间可能在10年以上，它们在没有确定的引发原因情况下，或者相对固定发作，或者瞬时发作。与绝经期开始有关的涉及到阴道的泌尿生殖器症状包括干涩、灼烧、发痒、性交时疼痛的感觉、表面出血以及萎缩和狭窄。涉及到泌尿道的症状包括小便灼热、尿频而急、周期性尿路感染和尿失禁。已经有人报道，在接近绝经期的所有女性中，有高达50％的会出现这些症状，并且在绝经期后几年会更频繁。如果不进行治疗，这些问题会变成永久性的。在年纪较大的女性当中，心脏病发作和中风是发病与死亡的主要原因。女性在绝经期后，这些疾病的发病率迅速增加。比起年龄类似的还有月经的女性来，那些早期绝经的女性冠状病发病的危险更大。血浆雌激素的存在对于血浆脂质有积极的效果。激素促进了血管的舒张，并增强了新血管的形成。因此，绝经后的女性血浆雌激素水平降低会对心血管产生相反的作用。另外，已经有理论称，血液凝结能力的差异可能是观察到在绝经期前后出现心脏病差异的原因。骨骼处于连续的骨退化和再生过程中，其中骨细胞间存在小心调节的相互作用。这些细胞直接受到雌激素的影响。雌激素缺失导致骨结构损失、骨骼强度降低。在绝经期后紧接着的一年中，骨骼物质的快速损失导致绝经后骨质疏松，并且骨折风险增加。雌激素缺失也是中枢神经系统中退化性病变的原因之一，并且可能会导致阿尔茨海默氏病和认知能力的减退。新近的证据表明，在雌激素、绝经期和认知能力之间存在一定的联系。更具体地讲，已经有报道说，雌激素替代治疗和在女性中使用雌激素可以预防AD的发展，并改善认知功能。通常医生开出激素替代治疗(HRT)-更具体地说是雌激素替代治疗(ERT)-的处方时，旨在以预防和治疗方式解决与绝经期有关的药物问题，同时也有助于预防骨质疏松症和原发性心血管并发症(如冠状动脉病)。因而，HRT被认为是一种用于延长绝经后女性的平均寿命和提供较好生活质量的药物疗法。ERT有效地减轻更年期症状和泌尿生殖器症状，并且对于在绝经后的女性中预防和治疗心脏病已经表现出明显的效果。临床报告显示，相对于没有接受ERT的类似的人群而言，接受了ERT的那些人群中，ERT降低了心脏病的发作率和死亡率。在绝经期后不久开始用ERT也可能有助于将骨骼物质保持若干年。控制性研究已经表明，用ERT进行治疗甚至在年龄高达75岁的年长女性中也具有积极的效果。但是，存在许多与ERT有关的不希望的作用，它们会降低患者的适应性。静脉血栓栓塞、胆囊疾病、月经恢复、乳腺痛和有可能增加的产生子宫癌和/或乳腺癌的危险，这些都是与ERT有关的危险。医生为其开出ERT处方的女性中，有高达30％的不完全执行这一处方，中止率在38％-70％之间，其中安全性和副作用(肿胀和突然出血)是最主要的中止理由。一类新的被称为选择性雌激素受体调节剂或SERM的药物已经被设计出来并开发用作HRT的备选方案。一种非甾族benzothiophereSERM，雷洛昔芬，以商标Evista在美国和欧洲上市，用于预防和治疗骨质疏松症。雷洛昔芬已经表明能减少骨骼损失和预防骨折，而不会不利地刺激子宫内膜和乳腺组织，但是，雷洛昔芬用于预防骨骼损失的效果比ERT稍微有些差。雷洛昔芬是独特的，它与ERT的明显不同之处在于，它不会刺激子宫内膜，并且有预防乳腺癌的效能。雷洛昔芬还显示对心血管危险因子有益的雌激素拮抗剂作用，更具体地说，它是通过快速而持续地降低用雷洛昔芬治疗的患者中总胆固醇含量和低密度脂蛋白胆固醇含量来起作用的。此外，雷洛昔芬已经显示能降低高半胱氨酸的血浆浓度，其为一种独立的动脉粥样硬化和血栓栓塞性疾病的危险因子。但是，已经有报道称，雷洛昔芬可使与绝经期有关的症状(如热潮红和阴道干涩)加剧，并且不会改善年长受治疗者的认知功能。已经有报道称，使用雷洛昔芬的患者与使用安慰剂或ERT的患者相比，热潮红的比率更高，并且小腿抽筋的比率比使用安慰剂的患者更高，然而，使用ERT的女性比起使用雷洛昔芬或者安慰剂的患者来说，具有更高的阴道出血发病率和乳房不适感。迄今为止，不管是雷洛昔芬，还是任何其他的目前可得的SERM化合物，都不能在不产生不良副作用(如增加的子宫内膜癌和乳腺危险和出血)的情况下，显示具有提供所有目前可得的ERT所示优点的能力，比如控制绝经后综合征和预防AD。因此，需要这样的化合物，其不仅是选择性雌激素受体调节剂，而且还能提供所有的ERT优点，同时也能解决涉及到与绝经期有关的全身性雌激素减少的血管舒缩、泌尿生殖器和认知病症的问题。专利技术概述本专利技术涉及一种式(I)的化合物 其中表示单键或双键；X，Y选自O、S、SO和SO2；Z选自O和S；R1选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中＊表示单键或双键；Ｘ，Ｙ选自Ｏ、Ｓ、ＳＯ和ＳＯ↓［２］；Ｚ选自Ｏ和Ｓ；Ｒ↑［１］选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基－烷基；其中所述环烷 基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基－烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、－ＳＨ、－Ｓ（烷基）、ＳＯ↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯ↓［２］Ｈ、Ｒ↑［Ｃ］、－ＯＲ↑［Ｃ］、－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［Ｄ］Ｒ↑［Ｅ］、－ＮＲ↑［Ｄ］Ｒ↑［Ｅ］、ＮＲ↑［Ｄ］－ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［Ｆ］、－（烷基）↓［０－４］－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［Ｄ］Ｒ↑［Ｅ］、（烷基）↓［０－４］－ＮＲ↑［Ｄ］－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［Ｆ］、－（烷基）↓［０－４］－（Ｑ）↓［０－１］－（烷基）↓［０－４］－ＮＲ↑［Ｄ］Ｒ↑［Ｅ］、－（烷基）↓［０－４］－（Ｑ）↓［０－１］－（烷基）↓［０－４］－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ↑［Ｆ］、－（烷基）↓［０－４］－（Ｑ）↓［０－１］－（烷基）↓［０－４］－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↑［Ｄ］Ｒ↑［Ｅ］或－（烷基）↓［０－４］－Ｃ（Ｏ）－（烷基）↓［０－４］－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ↑［Ｆ］；其中Ｒ↑［Ｃ］选自烷基、环烷基、环烷基－烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基－烷基、杂环烷基和杂环烷基－烷基；其中所述环烷基、环烷基－烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基 －烷基、杂环烷基或杂环烷基－烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、－ＳＨ、－Ｓ（烷基）、ＳＯ↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯ↓［２］Ｈ、Ｒ↑［Ｃ］、－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［Ｄ］Ｒ↑［Ｅ］、ＮＲ↑［Ｄ］Ｒ↑［Ｅ］、ＮＲ↑［Ｄ］－ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［Ｆ］、－（烷基）↓［０－４］－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↑［Ｄ］Ｒ↑［Ｅ］、－（烷基）↓［０－４］－ＮＲ↑［Ｄ］－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［Ｆ］、－（烷基）↓［０－４］－（Ｑ）↓［０－１］－（烷基）↓［０－４］－ＮＲ↑［Ｄ］Ｒ↑［Ｅ］、－（烷基）↓［０－４］－（Ｑ）↓［０－１］－（烷基）↓［０－４］－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ↑［Ｆ］、－（烷基）↓［０－４］－（Ｑ）↓［０－１］－（烷基）↓［０－４］－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↑［Ｄ］Ｒ↑［Ｅ］或－（烷基）↓［０－４］－Ｃ（Ｏ）－（烷基）↓［０－４］－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ↑［Ｆ］；其中Ｑ选自Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（烷基）和－ＣＨ＝ＣＨ－；其中Ｒ↑［Ｄ］和Ｒ↑［Ｅ］各...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：X张，Z隋，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
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