本发明专利技术提供了一种制备替米沙坦的结构式如（Ⅳ）所示的中间体：４’－（（４－甲基－６－（２－甲氨基）苯氨甲酰基）－２－正丙基－１Ｈ－苯并咪唑－１－基）甲基）联苯基－２－羧酸及其制备与应用；本发明专利技术所述的替米沙坦的新的制备方法及其中间体的有益效果主要体现在：运用该中间体制备替米沙坦收率高、操作安全、对环境污染小，利于产业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于制备替米沙坦的新的中间体4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸，及其制备方法与其在制备替米沙坦中的应用。
技术介绍
替米沙坦(telmisartan)是一种新型非肽类血管紧张素II(AT II)受体拮抗剂，对高血压疾病具有高效、剂量小、作用时间长、低毒等特点。于1999年由德国勃林格殷格翰公司在美国首次上市，商品名Micardis。替米沙坦的化学名称为4’-(4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸，结构式如下 文献J.Med.Chem.1993，36，4040-4051报道的合成路线(Scheme1)是将化合物7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯进行水解得到相应的酸，然后与N-甲基邻苯二胺缩合反应得化合物2，再与4’-溴甲基联苯-2-甲酸叔丁酯缩合，粗品经柱色谱纯化后得到3，最后经三氟乙酸水解24小时得到替米沙坦。该合成工艺有如下不足1)在制备化合物2时需经柱色谱纯化，增加成本；2)水解反应用到价贵的三氟乙酸，且时间长，3)化合物2与4，-溴甲基联苯-2-甲酸叔丁酯反应中，尤其在偏酸性条件下不稳定，叔丁基易脱去，使反应不易控制，杂质较多，且收率降低，不利于大规模工业生产。 中国专利CN1182122C，专利号ZL01126367.9，是在上述路线的基础上将化合物2与4’-溴甲基联苯-2-甲酸叔丁酯反应，改为化合物2与4’-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯或7与4’-溴甲基联苯-2-甲酸乙酯来反应制得，但其反应时间也要10小时，脱保护基的时间也为5～10小时。
技术实现思路
为解决现有技术中替米沙坦的制备收率低、反应时间长、对环境污染严重等不足，本专利技术提供了一种用于制备替米沙坦的新的中间体及其制备，以及一种收率高、反应时间短、对环境污染小的替米沙坦的制备方法。为达到专利技术目的本专利技术采用的技术方案是一种替米沙坦的中间体4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸(IV)，结构式如下所示 制备所述的替米沙坦的中间体的方法，所述的方法包括脱去化合物(III)中R的保护基。 其中，R为C1～C6的烷基、C6～C18的芳基。C1～C6的烷基是指甲基，乙基，叔丁基等；C6～C18的芳基是指苄基。更具体地说，当R为C1～C6的烷基时是在碱性条件下和有机溶剂的存在下进行水解反应，最后调pH值为1～5，即有白色固体化合物(IV)析出。反应的碱为无机碱，所述的无机碱为碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、或碱金属的氢氧化物；所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。反应溶剂为C1～C8的醇类物质、C2～C8的醚类物质、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿等，该方法属于本领域惯用技术手段。当R为C6～C18的芳基，特别是苄基时用目前主要的技术手段以贵金属钯作催化剂用氢解的方法进行脱苄。制备所述的替米沙坦的中间体的方法，所述的方法包括先将7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸转化为7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯，然后再与N-甲基邻苯二胺盐酸盐酰化反应得到酰化物(I)，该酰化物再与4’-溴甲基联苯-2-甲酸酯(II)缩合得到4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H～苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸酯(III)，最后通过脱保护基得到目的产物(IV)。路线如Scheme 2所示。 其中，式(II)和式(III)中R为C1～C6的烷基，或C6～C18的芳基，C1～C6的烷基是指甲基，乙基，叔丁基等；C6～C18的芳基是指苄基。本方法包括下列步骤(1)将7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸转化为7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯。该方法是本领域惯用技术手段，更具体地说，是与氯化亚砜反应，反应溶剂可选用N，N-二甲基乙酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氧六环、吡咯烷酮类、丙酮、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷等。(2)7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯与N-甲基邻苯二胺盐酸盐酰化反应得到7-甲基-N-(2-(甲氨基)苯基)-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(I)。更具体地说，是将N-甲基邻苯二胺盐酸盐溶于有机溶剂中，在-10℃～10℃环境中加入7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯，再滴加碱，滴加完毕后继续反应，最后调pH值为8～14，即有白色固体析出。反应溶剂为C1～C8的醇类物质、C2～C8的醚类物质、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿等；反应的碱为有机碱或者无机碱，所述的有机碱为三乙胺或二乙胺；所述的无机碱为碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、或碱金属的氢氧化物；所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。(3)7-甲基-N-(2-(甲氨基)苯基)-2-正丙基-3H-苯并咪唑～5-甲酰胺(I)与4’-溴甲基联苯-2-甲酸酯(II)缩合得到目的物4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸酯(III)。更具体地说，是酰化物(I)溶于有机溶剂中，在-10℃～50℃环境中加入氢化钠和4’-溴甲基联苯-2-甲酸酯(II)，保温反应即可。反应溶剂为乙腈、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯等。(4)脱去化合物(III)中R的保护基得化合物(IV)。更具体地说，当R为C1～C6的烷基时是在碱性条件下和有机溶剂的存在下进行水解反应，最后调pH值为1～5，即有白色固体化合物(IV)析出。反应的碱为无机碱，所述的无机碱为碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、或碱金属的氢氧化物；所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。反应溶剂为C1～C8的醇类物质、C2～C8的醚类物质、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿等，该方法属于本领域惯用技术手段。当R为C6～C18的芳基，特别是苄基时用目前主要的技术手段以贵金属钯作催化剂用氢解的方法进行脱苄。本专利技术还提供了另外一种制备所述的替米沙坦的中间体的方法，所述的方法包括7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯与4’-溴甲基联苯-2-甲酸酯(II)缩合得到3-((2′-(羧酸酯)联苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(VI)，水解化合物(VI)得到3-((2′-(羧酸酯)联苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(VII)，化合物(VII)再与二氯亚砜，N-甲基邻苯二胺反应得到4′-((4～甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸酯(III)，最后通过脱苄基得到目的产物(IV)。路线如Scheme3所示。Scheme3 本方法包括下列步骤(1)7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯与4’-溴甲基联苯-2-甲酸苄酯缩合得到3-((2′-(苄氧基羰基)联苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种替米沙坦的中间体：４’－（（４－甲基－６－（２－甲氨基）苯氨甲酰基）－２－正丙基－１Ｈ－苯并咪唑－１－基）甲基）联苯基－２－羧酸，结构式如式（Ⅳ）所示：＊＊＊Ⅳ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：唐朝军，陈为人，
申请(专利权)人：杭州盛美医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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