本发明专利技术属于化学方法合成药物代谢物领域，具体涉及一种阿苯达唑体内代谢物之一的阿苯达唑亚砜的化学合成方法。以阿苯达唑为原料，冰乙酸为反应介质，３０％双氧水为氧化剂，适当控制双氧水的用量，氧化阿苯达唑得到阿苯达唑亚砜粗品，对阿苯达唑亚砜粗品进行重结晶，制得阿苯达唑亚砜，纯度达９９．５％以上。本发明专利技术的合成方法条件易控，路线简单，溶剂易得，所得产品纯度高。合成阿苯达唑亚砜不仅为阿苯达唑的代谢研究和残留检测提供对照品，也为同类化合物的合成提供参考。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学方法合成药物代谢物领域，具体涉及阿苯达唑体内代谢物之一。
技术介绍
阿苯达唑亚砜是阿苯达唑进入体内后经首过效应代谢的产物，继而代谢成阿苯达唑砜，最后代谢为阿苯达唑-2-氨基砜(见图1)。阿苯达唑亚砜是阿苯达唑驱虫的主要活性成分。阿苯达唑亚砜在大鼠上的发育影响试验显示具有致畸胎的毒性(Committee for veterinary medical products Albendazole sulfoxide EMEA/MRL/094/96-FINAL.June.1996)。所以阿苯达唑亚砜是阿苯达唑残留检测中检测的目标代谢物之一。因此制备阿苯达唑亚砜对于研究阿苯达唑的代谢、药理毒理和残留具有重要意义。Olivia等报道以0.5g阿苯达唑与0.403g过碘酸钠在0～5℃反应制备阿苯达唑亚砜，所得阿苯达唑亚砜纯度为97％，熔程218～220℃(Studies on the SelectiveS-oxidation of Albendazole，Fenbendazole，Triclabendazole，and Other BenzimidazoleSulfidesJ.Mex.Chem.Soc；2005，49(4)，353-358)。谢剑华等报道用过碘酸钠作氧化剂，反应9～10h，所得阿苯达唑亚砜含量98％以上(谢剑华等，阿苯达唑体内活性代谢物—亚砜的制备.浙江大学学报(医学版)；Vol.31 No.1.2002)。意大利Bari大学学者报道以叔丁基过氧化氢为氧化剂，在二乙基酒石酸盐溶液中，-20℃下反应制得阿苯达唑亚砜(A new synthesis of Albendazole-sulfoxide and antifungal activityof Albendazole metabolites.http://www.eurom.it/medicina/pr/pr9_1-2_09.html)。李岩等报道室温下1g阿苯达唑与4mL双氧水反应，制得阿苯达唑亚砜和阿苯达唑砜的混合物，再经柱层析分离，旋转蒸干溶剂，得阿苯达唑亚砜(李岩等，阿苯哒唑硫氧化代谢产物的合成及电喷雾质谱分析.沈阳药科大学学报；Vol.19 No.6 Nov.2002P.413)。黄立信等报道以间氯苯胺，乙二酸等为原料经8步反应制得阿苯达唑亚砜(黄立信等，抗棘球蚴药物研究阿苯达唑代谢物及其类似物的合成.中国医药工业杂志.1995.26(2))。辛文芬等报道用三氧化二铬作氧化剂，反应结束用氯仿萃取，用水重结晶制得阿苯达唑亚砜，收率为65％(辛文芬等，丙硫苯咪唑亚砜和丙硫苯咪砜的合成.卫生研究.1990.19(4))。以上方法存在问题有(1)反应须在低温进行，条件相对苛刻。(2)固体氧化剂的加入易引入其它杂质。(3)反应步骤多，产率低，消耗试剂多且有毒。(4)纯化方法复杂，须进行柱层析，旋转蒸发等复杂操作。(5)阿苯达唑亚砜不溶于水，用水重结晶无法实现。
技术实现思路
本专利技术目的在于克服现有方法的缺点，提供一种操作简单易行，试剂价廉易得，低毒或无毒，所得阿苯达唑亚砜纯度高的合成方法。本专利技术的目的是通过如下措施达到的在反应瓶中，按物质的量和体积比0.05mol∶70mL加入阿苯达唑和冰乙酸，15～50℃条件下搅拌至溶解，用滴液漏斗缓慢滴加与阿苯达唑等物质的量的30％双氧水；反应结束以1～8mol·L-1的氢氧化钠溶液中和反应混和液至pH6.0～7.0，过滤，滤饼置于30～50℃烘箱干燥，得阿苯达唑亚砜粗品。阿苯达唑亚砜粗品先以70％～90％乙醇作溶剂重结晶1～3次，再以N，N-2-甲基甲酰胺和乙腈混合溶液重结晶1～3次，过滤并用N，N-2-甲基甲酰胺冲洗滤饼，再以无水乙醇冲洗，滤饼置于30～50℃烘箱干燥得阿苯达唑亚砜。本专利技术的反应可在15～50℃下进行，作为优选方案，适宜反应温度为20～40℃。本专利技术中的重结晶方案先以70～90％的乙醇溶液重结晶1～3次。作为优选方案先以90％乙醇溶液重结晶2～3次。本专利技术中产物用乙醇溶液重结晶后，再用N，N-2-甲基甲酰胺和乙腈混合溶液重结晶1～3次，作为优选方案以N，N-2-甲基甲酰胺与乙腈混合溶液(N，N-2-甲基甲酰胺∶乙腈＝5∶1～9∶1，V/V)作为溶剂再重结晶2～3次；本专利技术与现有技术相比具有以下特点(1)准确控制氧化剂的用量，最大程度上减少阿苯达唑砜的生成，易于提纯；(2)本专利技术反应步骤少，平均收率高达98％以上；(3)纯化方法简单，无须过柱、旋转蒸发等复杂操作；(4)提供了阿苯达唑亚砜的重结晶方法，所得阿苯达唑亚砜纯度达99.5％以上，达到色谱用对照品要求。表1本专利技术与现有技术比较 附图说明图1是阿苯达唑在体内的主要代谢过程图2是阿苯达唑亚砜的紫外光谱图(溶剂为甲醇)。图3是阿苯达唑亚砜的红外光谱图(KBr)。图4是阿苯达唑亚砜的核磁共振氢谱图(DMSO-d6)。图5是阿苯达唑亚砜的核磁共振谈谱图(DMSO-d6)。图6是阿苯达唑亚砜的电喷雾质谱图(正离子扫描)。图7是阿苯达唑亚砜的电喷雾质谱图(负离子扫描)。图8是阿苯达唑亚砜的高效液相色谱图。具体实施例方式下面通过具体实施例说明本专利技术，但本专利技术不受这些实施例限制。实施例1将13.25g阿苯达唑加入250mL四口瓶中，再加入70mL冰乙酸，15℃搅拌至溶解。用滴液漏斗缓慢滴加5.1mL30％双氧水，滴加完毕后反应5h。反应结束以1mol·L-1的氢氧化钠溶液中和反应混合液至pH6.0，过滤，将滤饼置于30℃烘箱烘干。得13.76g阿苯达唑亚砜粗品。将10.02g阿苯达唑亚砜粗品溶解于装有球形冷凝管的三口瓶中，90℃水浴，加入100mL70％乙醇溶液搅拌至溶解，趁热抽滤，滤液缓慢冷却至4℃，放置5～10h后过滤，滤饼用乙醇冲洗得阿苯达唑亚砜一次重结晶产品，产品经干燥后，再以N，N-二甲基甲酰胺的乙腈溶液(N，N-二甲基甲酰胺∶乙腈＝5∶1，V/V)重结晶两次，滤饼分别先用N，N-二甲基甲酰胺冲洗，再用乙醇冲洗，将滤饼置于30℃烘箱烘干得阿苯达唑亚砜5.13g。实施例2将13.25g阿苯达唑加入250mL四口瓶中，加入70mL冰乙酸，35℃水浴，搅拌至溶解。用滴液漏斗缓慢滴加5.1mL30％双氧水，滴加完毕后反应4h。反应结束以5mol·L-1的氢氧化钠溶液中和反应混合液至pH6.5，过滤，将滤饼置于40℃烘箱烘干。得13.85g阿苯达唑亚砜粗品。将10.12g阿苯达唑亚砜粗品溶解于装有球形冷凝管的三口瓶中，90℃水浴，加入100mL85％乙醇溶液搅拌至溶解，趁热抽滤，滤液缓慢冷却至4℃，放置5-10h后，过滤，滤饼用乙醇冲洗，得阿苯达唑亚砜一次重结晶产品，产品经干燥后，再以N，N-二甲基甲酰胺的乙腈溶液(7∶1，V/V)重结晶两次，滤饼分别先用N，N-二甲基甲酰胺冲洗，再用乙醇冲洗，将滤饼置于40℃烘箱烘干得阿苯达唑亚砜5.27g。实施例3将13.25g阿苯达唑加入250mL四口瓶中，加入70mL冰乙酸，50℃水浴，搅拌至溶解。用滴液漏斗缓慢滴加5.1mL30％双氧水，滴加完毕后反应3h。反应结束以8mol·L-1的氢氧化钠溶液中和至pH7.0，过滤，将滤饼置于50℃烘箱烘干。得13.71g阿苯达唑亚砜粗本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种阿苯达唑亚砜的化学合成方法，其步骤如下：１）在反应瓶中，按物质的量和体积比０．０５ｍｏｌ∶７０ｍＬ加入阿苯达唑和冰乙酸，在反应温度１５～５０℃条件下搅拌至溶解，用滴液漏斗缓慢滴加与阿苯达唑等物质的量的浓度为３０％的双氧水，反应时 间计时从滴加完毕开始，反应３～５ｈ；反应结束得反应混合液；２）用１～８ｍｏｌ.Ｌ↑［－１］的氢氧化钠溶液调节反应混合液ｐＨ至产物完全析出，过滤，滤饼置于３０～５０℃烘箱干燥，得阿苯达唑亚砜粗品；３）先以７０％～９０％乙醇作溶 剂对阿苯达唑亚砜粗品重结晶１～３次，再以Ｎ，Ｎ－２－甲基甲酰胺和乙腈混合溶液重结晶１～３次，过滤并用Ｎ，Ｎ－２－甲基甲酰胺冲洗，再以无水乙醇冲洗，滤饼置于３０～５０℃烘箱干燥得阿苯达唑亚砜。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：袁宗辉，刘振果，陶燕飞，王玉莲，黄玲利，陈冬梅，彭大鹏，戴梦红，刘振利，谢长清，斯琴朝克图，邱荣超，刘志亮，
申请(专利权)人：华中农业大学，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]
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