噻唑基二氢吲唑制造技术

本发明专利技术包括通式（１）化合物，其中Ｒ↑［１］－Ｒ↑［３］如权利要求１定义，其适用于治疗特征在于细胞增殖过度或异常的疾病，以及它们在制备具有上述性质的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通式(1)的新型噻唑基二氢吲唑，它们的异构体、制备这些噻唑基二氢吲唑的方法和其作为药物的应用， 其中R1至R3基团具有权利要求书和说明书所给出的含义。
技术介绍
蛋白和脂质的磷酸化是重要的细胞调节机制，其在许多不同的生物过程比如细胞增殖、分化、凋亡、代谢、炎症、免疫反应和血管生成中起作用。人类基因组中编码了500多种激酶。通常，酪氨酸激酶被生长因子或其它促有丝分裂信号以及磷酸化蛋白刺激，其引发快速的信号转导。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是最常见的磷酸化蛋白，其交联并放大细胞内信号。脂质激酶是细胞内信号通路中同样重要的引发位点，这些位点与多种生物学过程相关。已证明许多蛋白激酶是治疗多种适应症如癌症和炎症以及自身免疫疾病的适宜靶分子。因为迄今已证实了癌症的发展相关的高比例的基因编码激酶，这些激酶是治疗具体癌症的有吸引力的靶分子。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3激酶)是脂质激酶的亚家族，其催化磷酸残基转移至磷酸肌醇的肌醇环的3’位。它们在大量细胞过程比如细胞生长和分化过程、调整细胞支架的改变以及调整细胞内转运过程中起关键作用。基于它们在体外对于具体磷酸肌醇底物的特异性可亚分成不同的类型。在I类PI3激酶成员中，α、β和δPI3激酶(IA类)主要由受体酪氨酸激酶(RTK)或可溶性酪氨酸激酶激活。另一方面，γPI3激酶(IB类)主要由Gβγ亚单位激活，该亚单位由杂三聚G蛋白释放并随后激活七螺旋受体。在与细胞表面受体偶合中的差异以及或多或少的限制性表达，导致4类I PI3激酶在完整的有机体内不可避免地具有不同的任务和功能。许多独立的发现表明IA类PI3激酶涉及细胞生长和分化的失控过程。由此，所检测的第一PI3激酶活性与病毒癌基因比如多瘤病毒的中间T抗原、Src酪氨酸激酶或活化的生长因子的转化活性相关(Workman，Biochem SocTrans.2004；32(Pt 2)393-6)。Akt/PKB，其由I类PI3激酶的脂质产物直接激活并由此传送信号进入细胞，在许多肿瘤比如乳腺癌和卵巢癌或胰腺癌中发现是活动过度的。此外，近来发现编码PI3Kα的p110亚单位的PIK3 CA基因在许多肿瘤类型比如结肠癌、乳腺癌和肺癌中显示了高频率的突变，一些突变的代表性特征为活化突变(Samuels等人，Science 2004；304(5670)554)。专利技术详述现已令人惊奇地发现，通式(I)化合物，为特异细胞周期激酶的抑制剂，其中基团R1-R3的具有如下含义。因此，本专利技术的化合物例如可用于治疗与特异细胞周期激酶的活性相关且特征在于细胞增殖过度或异常的疾病。本专利技术涉及通式(1)化合物 其中R1选自-NHRc、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NRcRc和-NHC(O)SRc；R2是任选被一个或多个R4取代的基团，并且该基团选自C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8-元杂环烷基、C6-10芳基和5-10-元杂芳基；R3是任选被一个或多个Re和/或Rf取代的基团，并且该基团选自C6-10芳基和5-10-元杂芳基；R4是选自Ra、Rb和被一个或多个相同或不同的Rc和/或Rb取代的Ra的基团；各Ra彼此独立选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6-元杂烷基、3-8-元杂环烷基、4-14-元杂环烷基烷基、5-10-元杂芳基和6-16-元杂芳基烷基；各Rb是合适的基团且彼此独立选自＝O、-ORc、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRc、＝NRc、＝NORc、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-CN(Rg)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OCN(Rg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N(Rg)C(O)Rc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)NRcRc和-N(Rg)CN(Rg)NRcRc；各Rc彼此独立是氢或任选被一个或多个相同或不同的Rd和/或Re取代的基团，并且该基团选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6-元杂烷基、3-8-元杂环烷基、4-14-元杂环烷基烷基、5-10-元杂芳基和6-16-元杂芳基烷基；各Rd彼此独立是氢或任选被一个或多个相同或不同的Re和/或Rf取代的基团，并且该基团选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6-元杂烷基、3-8-元杂环烷基、4-14-元杂环烷基烷基、5-10-元杂芳基和6-16-元杂芳基烷基，各Re是合适的基团且彼此独立选自＝O、-ORf、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRf、＝NRf、＝NORf、-NRfRf、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2ORf、-S(O)NRfRf、-S(O)2NRfRf、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)2ORf、-OS(O)2NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRf、-CN(Rg)NRfRf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRfRf、-OCN(Rg)NRfRf、-N(Rg)C(O)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(O)2Rf、-N(Rg)C(O)ORf、-N(Rg)C(O)NRfRf和-N(Rg)CN(Rg)NRfRf；各Rf彼此独立是氢或任选被一个或多个相同或不同的Rg取代的基团，并且该基团选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6-元杂烷基、3-8-元杂环烷基、4-14-元杂环烷基烷基、5-10-元杂芳基和6-16-元杂芳基烷基，各Rg彼此独立是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6-元杂烷基、3-8-元杂环烷基、4-14-元杂环烷基烷基、5-10-元杂芳基和6-16-元杂芳基烷基，适当时它们的互变异构体、它们的外消旋物、它们的对映体、它们的非对映体和它们的混合物以及适当时它们的药理学上无害的酸加成盐。本专利技术的一方面涉及通式(1)化合物，其中R3选自苯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的基团，适当地被一个或多个R4取代。本专利技术另一方面涉及其中R3是吡啶基的通式(1)化合物。本专利技术另一方面涉及其中R1是-NHC(O)Rc的通式(1)化合物。本专利技术另一方面涉及其中R1是-NHC(O)CH3的通式(1)化合物。本专利技术另一方面涉及式(A)化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）化合物，适当时为它们的互变异构体、它们的外消旋物、它们的对映体、它们的非对映体和它们的混合物的形式以及适当时它们的药理学上无害的酸加成盐　　　　＊＊＊　　（１）　　　　其中　　　　Ｒ↑［１］选自－ＮＨＲ↑［ｃ］、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［ｃ］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ↑［ｃ］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｃ］和－ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ↑［ｃ］；　　　　Ｒ↑［２］是任选被一个或多个Ｒ↑［４］取代的基团，并且该基团选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、３－８－元杂环烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基、Ｃ↓［７－１６］芳基烷基和５－１０－元杂芳基；　　　　Ｒ↑［３］是任选被一个或多个Ｒ↑［ｅ］和／或Ｒ↑［ｆ］取代的基团，并且该基团选自Ｃ↓［６－１０］芳基和５－１０－元杂芳基；　　　　Ｒ↑［４］是选自Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］和被一个或多个相同或不同的Ｒ↑［ｃ］和／或Ｒ↑［ｂ］取代的Ｒ↑［ａ］的基团；　　　　各Ｒ↑［ａ］彼此独立选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［４－１１］环烷基烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基、Ｃ↓［７－１６］芳基烷基、２－６－元杂烷基、３－８－元杂环烷基、４－１４－元杂环烷基烷基、５－１０－元杂芳基和６－１６－元杂芳基烷基；　　　　各Ｒ↑［ｂ］是适宜的基团且在各种情况下彼此独立选自＝Ｏ、－ＯＲ↑［ｃ］、Ｃ↓［１－３］卤代烷氧基、－ＯＣＦ↓［３］、＝Ｓ、－ＳＲ↑［ｃ］、＝ＮＲ↑［ｃ］、＝ＮＯＲ↑［ｃ］、－ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｃ］、卤素、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ↓［２］、＝Ｎ↓［２］、－Ｎ↓［３］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［ｃ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［ｃ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＯＲ↑［ｃ］、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｃ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｃ］、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ↑［ｃ］、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［ｃ］、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］ＯＲ↑［ｃ］、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｃ］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｃ］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［ｃ］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｃ］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ｇ］）ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｃ］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ｇ］）ＯＲ↑［ｃ］、－ＣＮ（Ｒ↑［ｇ］）ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｃ］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［ｃ］、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ↑［ｃ］、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｃ］、－ＯＣＮ（Ｒ↑［ｇ］）ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｃ］、－Ｎ（Ｒ↑［ｇ］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｃ］、－Ｎ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：博多贝泽迈尔，特里克西布兰德尔，斯蒂芬布赖特费尔德，拉尔夫布吕克纳，托马斯格斯特博格，迈科尔格马齐，马赛厄斯格劳尔特，弗兰克希尔伯格，克里斯托弗霍恩克，马赛厄斯霍夫曼，玛利亚英派格纳蒂洛，德克克里斯勒，克里斯琴克莱因，伯恩德克里斯特，尤多梅尔，达里尔麦康奈尔，夏洛特赖瑟，斯蒂芬朔伊尔勒，安德烈亚斯肖普，诺伯特施韦弗，奥利弗西蒙，马丁斯蒂格梅尔，斯蒂芬斯托尔，艾琳韦兹尼格，乌尔里克韦尔切尔尼洛夫斯基，安德烈亚斯左费尔，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]